Verslag van de 11e Invest in ME Internationale Conferentie

Door Rosamund Vallings voor Invest in ME, 3 juni 2016

Op 3 juni 2016 had ik het voorrecht om de 11de Invest in ME onderzoeksconferentie bij te wonen in Londen – het thema was “Een nieuw decennium van Invest in ME-onderzoek”.

De conferentie werd op een fantastische locatie gehouden in Great George Street nummer 1 in Westminster. Dit verschafte de ruimte, en, gezien alles op dezelfde verdieping was, was het zeer geschikt voor mensen met ME/cvs. En we konden tijdens de pauzes naar boven kijken naar het prachtige geschilderde plafond. De conferentie was, zoals altijd, goed bezocht door mensen met ME, zogverleners, belangenbehartigers, dokters en onderzoekers. 18 landen waren vertegenwoordigd.

Dr. Ian Gibson — Voormalig decaan van de faculteit Biologische Wetenschappen, University of East Anglia, Verenigd Koninkrijk

De conferentie werd geopend door Dr Ian Gibson met een kort overzicht van 10 jaar onderzoek, met de opmerking dat het onderzoek nu vooruitgang boekt, en dat wij een nieuw tijdperk zijn binnengegaan. ME/cvs is een wereldwijd probleem, dat veel meer financiering en educatie nodig heeft. Er moet actie komen op het niveau van de Verenigde Naties. In Groot-Brittannië is een Centre of Excellence voorgesteld.

Dr. Vicky Whittemore — Keynote speech: ‘Een nieuw onderzoeksinitiatief naar ME aan de NIH’

Programmadirecteur, National Institute of Neurological Disorders and Stroke, National Institutes of Health, USA

De eerste spreker was Dr. Vicky Whittemore, (Programmadirecteur bij het National Institute of Neurological Disorders aan het NIH in de VS). Er heeft 5 jaar lang onderzoek plaatsgevonden naar ME/cvs bij het NIH, wat leidde naar een nieuwe visie op onderzoek in de VS. Het NIH is een instantie die samengesteld is uit 27 instituten en centra. Er is intramuraal onderzoek binnen de NIH-campus en extramuraal onderzoek dat elders plaatsvindt.

Het intramurale protocol voor ME/cvs-onderzoek wordt geleid door Dr. Avindra Nath. Ze zijn van plan om 40 postinfectieuze ME/cvs-patiënten te rekruteren (binnen 5 jaar na het begin van de ziekte). Er zal een uitvoerige analyse worden gedaan met behulp van stalen van lichaamsmateriaal. Aanvullende cohorten (groepen patiënten) worden overwogen.

In 2015 werd er opnieuw een werkgroep in het leven geroepen, om doelen op de lange, middellange en korte termijn te ontwikkelen, met strategieën om onderzoek naar ME/cvs te ondersteunen en te stimuleren. Doelen zijn o.a. het bevorderen van internationale samenwerking, het stellen van onderzoeksprioriteiten, het verstrekken van subsidies, etc. Onderzoeksfinanciering bedroeg in de afgelopen 8 jaar gemiddeld 5 tot 6 miljoen dollar per jaar, en er is veel ruimte voor groei. Het NIH heeft informatie nodig en moet de opkomende behoeften en mogelijkheden kennen. Nieuwe, jonge onderzoekers moeten worden aangemoedigd, met patiëntenbetrokkenheid en ondersteuning door academische centra. Op de lange termijn zal het onderzoek worden uitgebreid, zullen nieuwe behandelingen worden ontwikkeld, met ondersteuning van klinische studies en het doel zou de verbeterde kwaliteit van leven moeten zijn voor mensen met ME/cvs.

Prof. Olli Pollo – Klinische diagnose van myalgische encefalomyelitis

Hoofd van het Departement Longziekten, Universitair Ziekenhuis Tampere, Finland

Professor Olli Polo (Tampere, Finland) is een longarts die werkt op het gebied van slaap, apneu en vermoeidheid. Hij heeft meer dan 500 ME/cvs-patiënten behandeld. Zijn belangrijkste openingsboodschap was hoe huisartsen zo ver te krijgen om de symptomen te herkennen, patiënten serieus te nemen en ze daarna door te verwijzen. Het uitleggen van fysieke signalen en symptomen is noodzakelijk om de complexe symptomatologie van ME/cvs begrijpelijk te maken. Hij legde het IOM rapport en de criteria uit. Hij merkte op dat de verschillende criteria dit vaak tot een uitsluitingsdiagnose maken, maar het zou een primaire diagnose moeten zijn, gebaseerd op symptomen. Hij besprak het scepticisme in het verleden en de nadruk op dat dit een geestelijke gezondheidsprobleem zou zijn – of zelfs een verzinsel! Dokters moeten deze patiënten zien om in hen te geloven. Identificatie van fysieke signalen zou het scala aan symptomen moeten ondersteunen om diagnostische geloofwaardigheid te bieden, omdat er tot op heden nog geen biomarkers zijn. Alle systemen zijn getroffen.

Hij ging daarna verder met het bespreken van de lichamelijke signalen, geïllustreerd door een aantal uitstekende foto’s. Klinische signalen zijn duidelijker aanwezig bij vrouwen dan bij mannen. Hij besprak het feit dat er vaak “tegenovergestelde” symptoomtypes bestaan: mager vs zwaarlijvig, hypermobiel vs stijf, hyponatriëmisch [te weinig natrium] vs hypernatriëmisch [te veel zout in het bloed] etc. Hij maakte duidelijk dat er een subgroep is met Ehlers Danlos Syndroom en haalde het werk aan van Dr. Peter Rowe, echter niet alle ME/cvs-patiënten hebben hypermobiliteit. Veel van de foto’s die werden getoond, hielden verband met de hypermobiliteit van de gewrichten in het hele lichaam, veranderingen in de huid, spataderen, elasticiteit van de huid en spieren, bolle nagels (trommelstokvingers), moeite om een houding lang vol te houden, etc.

Er is vaak een voorfase van de ziekte – vaak lijken deze mensen op “Duracell-mensen” die overal in geïnteresseerd zijn en fysiek erg actief zijn. De zoektocht naar hypermobiliteit zou deel moeten uitmaken van het onderzoek.

Sympathische activiteit is abnormaal en vitale functies tijdens de slaap zijn aangetast. Normale “reddingsactivatie” vindt niet plaats. Als men wakker is, treden er problemen op met de bloedsomloop – er komt geen “redding” door de slaap en de symptomen (waaronder slechte doorbloeding van de hersenen) zijn dan duidelijk aanwezig. Enige toename van apneu zou ook kunnen bijdragen aan de symptomen.

Prof. Carmen Scheibenbogen – Antistoffen tegen adrenerge en acetylcholine receptoren

Professor immunologie en vice-voorzitter, Instituut Medische Immunologie Berlin Charité, Duitsland

Professor Carmen Scheibenbogen (Berlijn, Duitsland) sprak vervolgens over autoantilichamen en acetylcholine receptoren bij ME/cvs. Zij legde uit hoe autoantistoffen die gericht zijn tegen neurotransmitter receptoren verschillende soorten auto-immuunziekten veroorzaken. Bij 1/3 van de patiënten in een immunologische polikliniek werd ontdekt dat zij mogelijk ME/cvs zouden kunnen hebben. Immuunactivatie (verhoogde IgG-gehaltes, verhoogde ANA titers en/of T-cel-activatie) werd gevonden, wat waarschijnlijk tot auto-immuniteit leidt en verstoring van de regulering van het zenuwstelsel. Een rol voor autoantilichamen bij ME/cvs wordt gesuggereerd, en behandeling met rituximab zou kunnen helpen na 3 tot 4 maanden behandeling. Dit medicijn richt zich op de autoantilichamen. Chronische stress kan ook leiden tot auto-immuundisfunctie.

Bij Japanse patiënten is ook een verhoging ontdekt van de antilichamen tegen muscarineacetylcholinereceptoren. Zij vermoeden dat autoantilichamen immuuncellen kunnen activeren door het imiteren van adrenaline/acetylcholine stimulatie. Verschillende symptomen van ME/cvs kunnen worden verklaard door overstimulatie van het sympathische/parasympathische zenuwstelsel.

Ze besprak de studies naar rituximab in Noorwegen – sommige patiënten verbeterden en sommigen hadden geen reactie. De patiënten die verbeterden, vertoonden normalisatie van de autoantilichamen, die daarna vaak op een laag niveau bleven. Andere behandelingen die werden besproken, waren onder andere hoge dosissen immunoglobuline en immuno-adsorptie [filteren van het bloed om ongewenste afweerstoffen te verwijderen].

Dr. Jo Cambridge – Immunoregulatie bij patiënten met ME

Hoofdonderzoeker inflammatie, Afdeling geneeskundig, faculteit Medische Wetenschappen, University College London (UCL), en Fane Mensah

Dr. Geraldine (Jo) Cambridge (UCL, Londen) en Fane Mensah (PhD student) bespraken de biologie van B-cellen en behandeling met rituximab bij patiënten met ME/cvs. Een eerste korte uitleg verhelderde de verbanden tussen de hersenen, darmen en het immuunsysteem, met betrekking tot de complexiteit van de interacties tussen het sympathisch zenuwstelsel, cytokines en mogelijke autoatilichamen. Professor Scheibenbogen beschreef de aanwezigheid van antilichamen in het sympathisch zenuwstelsel.

B-cellen worden in het beenmerg geproduceerd, bewegen zich naar de weefsels, herkennen antigenen, waarna zij communiceren met T-cellen, zich ontwikkelen tot plasmacellen die vervolgens antilichamen afscheiden. B-cellen worden gedood door rituximab, dat de CD20-moleculen op de B-cellen bindt. Het wordt gebruikt als immunotherapie bij reumatoïde artritis, lupus en lymfomen, die allen beïnvloed worden door de functie van B-cellen. Rituximab tast geen voorlopers van B-cellen of plasmacellen aan. In de kliniek wordt 2 x 1 gram Rituximab intraveneus toegediend met tussenpozen van 1 tot 2 weken. B-cellen worden snel gedood in het bloed, maar nemen maar langzaam af in de weefsels. Na een maand wordt er een bloedtest uitgevoerd om te zien of de B-cellen zijn afgenomen, maar er zouden nog resterende geheugencellen achter gebleven kunnen zijn in de lymfoïde organen. B-cellen beginnen zich uit het beenmerg terug te trekken na ongeveer 6 maanden.

Rituximab werkt het beste bij auto-immuunziekten waar autoantilichamen deel uitmaken van het ziekteproces. Het verwijdert de “ouder”-B-cellen van de snel omvormende (kort levende) plasmablasten (onrijpe plasmacellen) die de autoantilichamen vormen, en stopt daarom de toevoer van autoantilichamen naar de weefsels of van het deel uitmaken van pro-inflammatoire immuuncomplexen (zoals bij lupus en reumatoïde artritis). Betekent dit dan dat autoantilichamen deel uitmaken van het ziekteproces vanwege positieve uitkomsten bij ME/cvs?

De klinische respons op Rituximab kan maanden in beslag nemen, en de tijd varieert van ziekte tot ziekte en van patiënt tot patiënt. De testen moeten bij aanvang worden uitgevoerd, in het uitputtingsstadium, het herbevolkingsstadium en tijdens terugval. De B-cellen komen terug als de rituximab uit het beenmerg verdwenen is. Terugval wordt niet altijd in verband gebracht met de terugkeer van B-cellen. Bij reumatoïde artritis reageert 70% op rituximab en de B-cellen komen terug na ongeveer 6 maanden. Sommige B-cellen kunnen een terugval uitlokken als zij terugkomen, maar dit is niet altijd het geval.

Bij ME/cvs zou rituximab daarom de B-cellen ervan weerhouden om te differentiëren in plasmacellen, en stopt de B-cellen in het interageren met andere cellen (zoals T-cellen). Behandelingsprotocollen zouden daarom moeten worden aangepast aan de manier waarop de B-cellen betrokken zijn, door het kijken naar de veranderingen in de B-cellen. Interventies zouden specifiek moeten worden gemodelleerd naar de veranderingen in het immuunsysteem van ME/cvs om zich te richten op de patiënten die de meeste kans maken om te reageren.

Fane Mensah s specifieke onderzoek richt zich op het vergelijken van B-cel-fenotypes bij ME/cvs-patiënten met gezonde controles. Er werden verschillen gevonden in de rijpingsmarker CD24. Er werden ook functionele studies gestart op B-cellen bij de start en op B-cellen na stimulatie en 5 dagen op kweek te hebben gestaan. Hij gebruikt “Microtacker” om te kijken naar de mitochondriale massa (aantal). Er zijn lage aantallen mitochondriën in vergelijking met B-geheugencellen. Hij onderzoekt ook interacties tussen T-celen en B-cellen en gebruikt een in vitro systeem dat kijkt naar oplosbare factoren die worden afgescheiden. Er zijn andere medicijnen gericht tegen B-cellen, en er is veel meer onderzoek nodig.

Een vraag van het publiek was of er een legale manier was om Rituximab te krijgen. Het antwoord was “Nee, we weten nog niet genoeg over de implicaties.” Fluge en Mella willen niet dat het wordt gebruikt omdat het echt hun verantwoordelijkheid is en omdat hun advies gebaseerd zal zijn op de grote studie in meerdere centra die momenteel in Noorwegen aan de gang is. Dokters wordt geadviseerd om op dit moment niet met dit medicijn te behandelen buiten een klinische studie.

Prof. Tom Wileman – Darmviroom bij ME

Professor Infectie & Immuniteit aan de University of East Anglia, Norfolk, VK

Professor Tom Wileman (East Anglia, Verenigd Koninkrijk) besprak daarna het darmviroom bij ME/cvs. De darmen bevatten miljarden bacteriën en hebben hun eigen immuunsysteem, dat onze eigen bacteriën negeert, wat tot homeostase leidt. Het zal “slechte” bacteriën aanvallen. Het immuunsysteem en microbioom blijven in balans, maar een inflammatoire drempel zou kunnen worden bereikt en tot productie van cytokinen en interferonen leiden. Dit kan dan de andere organen beïnvloeden, wat tot ziekte leidt. Veel ziekten zijn hierbij betrokken. Een patiënt zou een aanleg kunnen hebben door gastheergenen ( immunofenotype).

De darmen bevatten ook virussen, die een belangrijk onderdeel zijn van de inflammatoire drempel. Sommige virussen leven in of op de bacteriën ( fagen). Een aantal kleine en grote virussen zijn betrokken. Ze zouden zowel de goede als de slechte bacteriën kunnen doden. Het viroom en genotype beschadigen het immunofenotype wat leidt tot een inflammatoire drempel. De bacteriën zouden zich dan verder naar het immuunsysteem kunnen verplaatsen en de inflammatoire drempel kunnen verstoren. Hoe groter de diversiteit aan virussen, hoe kleiner de diversiteit aan bacteriën. De metabolieten van bacteriën zouden aangetast kunnen zijn, met gevolgen voor het immuunsysteem.

Er is een behoefte om virussen in de darmen te ontdekken. De techniek werd uitgelegd met illustraties. 100 mg ontlasting werd in water gelegd, gecentrifugeerd en gezeefd om alleen de virussen te verkrijgen. 16 monsters van mensen met matige ME/cvs werden onderzocht. Elk monster geeft 2 miljoen uitdraaien. Vervolgens gebeurt m.b.v. software sequencing van de virussen. Er werden 23 verschillende families van bacteriën gevonden, ieder met verschillende fagen. Het onevenwicht van de fagenpopulatie zou kunnen correleren met ziekte. Dit is aangetoond bij inflammatoire ziekten van de darmen (Crohn, colitis ulcerosa).

Prof. Don Staines – Update van NCNED: Receptoridentificatie en intracellulaire signalering

National chair for Neuroimmunlogy and Emerging Diseases (NCNED), Griffith University, australia

Professor Don Staines (Goudkust, Australië) gaf een update over de NCNED (Griffith Universiteit) getiteld “Receptoridentificatie en intracellulaire signalering”. Hij beschreef bewijs voor een ionkanaalziekte (channelopathy) bij B-lymfocyten en Natural Killer (NK)-cellen. De functie van een NK-cel is om door het breken van een membraan de geïnfecteerde cellen in ons lichaam te doden [lyse], en deze functie kan in het laboratorium worden gemeten om de effectiviteit van de NK-cellen te bepalen. Bij ME/CVS is door NCNED-onderzoekers en andere groepen aangetoond, dat deze celfuncties een significant verminderde lysefunctie hebben [en dus minder geïnfecteerde cellen doden].

Transient Receptor Potential (TRP)-ionenkanalen zouden een belangrijke rol kunnen spelen in de pathologie van ME/CVS. Deze receptoren bevinden zich op elk systeem in het lichaam. TRP-receptoren versterken activatiesignalen, met name via calcium, om genregulatie en andere fysiologische functies te beïnvloeden.

NCNED publiceerde onlangs papers (1, 2) die het onderzoek rapporteerden van een groot aantal Single Nucleotide Polymorfismen (SNP’s). Tenminste 14 SNP’s voor TRP-ionkanalengenen (TRPC4,TRPC2, TRPM3, en TRPM8) werden geïdentificeerd als significant verschillend bij de ME/CVS-groep. Vijf van deze SNP’s werden in verband gebracht met TRPM3, terwijl de rest TRPM8, TRPC2, en TRPC4 (P<0.05) omvatte.

Vóór deze studie werd TRPM3 op NK-cellen of B-cellen nog nooit eerder geïdentificeerd. NCNED-onderzoekers identificeerden deze receptor voor de eerste keer op NK-cellen en B-cellen bij gezonde mensen en, belangrijker, lieten zien dat er een significante afname was van TRPM3-receptoren op zowel NK-cellen als B-cellen bij ME/CVS.

Dit is dus een potentiële biomarker.

NCNED-onderzoekers rapporteerden bij zowel NK- als B-cellen die verminderde TRPM3-receptoren hadden, dat er ook een significante afname was in intracellulaire calciumgehaltes evenals een significante afname in calciumvoorraden in zowel NK- als B-cellen. De presentatie merkte op dat er significante veranderingen in calciumreactiepaden waren die verantwoordelijk zijn voor NK-celfunctie, ze significant beschadigd waren, terwijl een corresponderend reactiepad om inflammatoire reactiepaden te vergroten, significant geactiveerd was, en de inflammatoire cytokines zou kunnen uitleggen die bij ME/CVS-patiënten worden gerapporteerd.

De conclusie was dat verstoorde TRP-receptorfunctie en verstoorde calciumsignalering en -voorraad suggestief zijn voor de pathologie van ME/CVS.

Prof. Simon Carding – De European ME Research Group (EMERG)

Hoofd van het programma voor darmgezondheid en voedingsveiligheid, Instituut voor voedselonderzoek, Norwich Research Park

Professor Simon Carding (Norwich Research Park, Verenigd Koninkrijk) sprak over het werk van de European ME Research Group (EMERG). Hij benadrukte de noodzaak om zich te richten op biomarkers, waaronder beeldvormend onderzoek van de hersenen. Zoekend naar een oorzaak, zou het stellen van een diagnose en standaardisering van de steekproeven moeten worden toegevoegd. Er is behoefte aan een “aanpak met elkaar”. Euromene is een groep onderzoekers die hoopt een netwerk doorheen Europa op te bouwen. Euromene en EMERG zullen samenwerken. Er is een noodzaak om te zoeken naar kansen voor subsidie. Zij zullen verder bouwen op de huidige activiteiten en haalbaarheid, zoals:

1. Infectieuze oorsprong a) milieu b) microbioomwijzigingen
2. klinische studies a) Rituximab b) Therapie op basis van bacteriën.

Samenkomen is een begin. Samenblijven is vooruitgang. Samenwerken is succes. (Henry Ford). Het Journal of Clinical Medicine heeft net een artikel van Navena Navaneetharaja geaccepteerd over: de rol van het darmmicrobioom en viroom bij ME/cvs. Een vraag uit het publiek was over de rol van probiotica: Antwoord: Gewoonlijk is een cocktail hiervan niet effectief. Zij kunnen nuttig zijn, maar er is weinig bewijs.

Prof. Mady Hornig – Ontdekking van pathogenen bij ME/cvs

Directeur van translationeel onderzoek, Centrum voor Infectie en Immuniteit (CII), Columbia University, New York

Professor Mady Hornig (Columbia, VS) besprak het programma aan de Columbia Universiteit. Zij maakte duidelijk dat er vele microbiële factoren zijn bij hersenaandoeningen. Er is ook een maag-en darmcomorbiditeit bij hersenaandoeningen, waaronder een subgroep met ME/cvs, en vaak slaapstoornissen. Microbiomen zijn complex en omvatten het hele lichaam. Normale microbiota besturen de ontwikkeling van de hersenen en het gedrag. Vele factoren kunnen in de loop van een leven ontwrichting veroorzaken, van zwangerschap tot geboorte en kindertijd. Daarna volgen milieueffecten, genetische ontwikkeling en onderwerpen zoals antibiotica. De effecten van serotonine, een belangrijke neurotransmitter die belangrijke functies reguleert (bijv. slaap, eetlust/energiebalans, motivatie, libido), gaan een leven lang door. Zij beschreef daarna verschillende belangrijke reactiepaden:

As Darmen – hersenen ←←←←←←←←←←←←←

↑ ↑ ↑

Moleculen in de hersenen en darmen Immuuncellen en moleculen Nervus Vagus

↓ ↓ ↓

Microbioom ←←←←←←←←←←←←←

Het opsporen van metabolieten in het bloed kan helpen om de effecten van het microbioom op te helderen als zij zich bewegen van de darmen → bloed → hersenen. Dit niveau van analyse (metabolomica) zou kunnen helpen om afwijkingen te ontdekken van zowel bacterieel als gastheermetabolisme.

We kunnen ook aanwijzingen verzamelen van studies naar immuunhandtekeningen. Er is een aangeboren immuunreactie op virale en bacteriële prikkels, die wordt weerspiegeld in niveaus van cytokinen en chemokinen.

Cytokinen zouden in de hersenen terecht kunnen komen door hersengebieden die niet worden beschermd door de bloed-hersenbarrière (BBB); inflammatoire cytokinen zouden ook de toegankelijkheid kunnen verhogen voor door bloed overgedragen stoffen naar de hersenen, door het meehelpen om de integriteit van de BBB af te breken. Cytokinen die de hersenen binnenkomen, zouden de sympathische activiteit kunnen veranderen en bijdragen aan de ontsporing van het autonoom zenuwstelsel, waaronder abnormale orthostatische veranderingen in de polsslag (bijv. POTS).

Daarna werden lopende onderzoeken besproken.

Hun team gebruikt een stapsgewijze strategie voor de chaos van pathogenen bij door het immuunsysteem veroorzaakte hersenstoornissen. Zij hebben naar virale DNA en RNA stoffen gekeken, gebruikmakend van moleculaire analyses, en zijn nu opnieuw aan het onderzoeken of er infectieuze stoffen aanwezig zijn in de mononucleaire cellen van perifeer bloed (PBMC), gebruikmakend van een nieuwe en gevoelige techniek, die ontwikkeld werd door het Center for Infection and Immunity van Columbia, bekend onder de naam VirCapSeq-VERT. Ze zijn ook van plan om de gastheerreactie op een inspanningsprikkel in kaart te brengen – een studie die gebruik maakt van een gespecialiseerde benadering die onderzoekt hoe bloedcellen reageren op veel voorkomende pathogeengerelateerde stimuli die infectie nabootsen met of zonder blootstelling aan virussen en bacteriën (TruCulture ® bloedcollectiesysteem).

Zij onderzoeken ook de balans van de darmflora. Auto-immuniteit wordt gemoduleerd door darmbacteriën, dus auto-immuunreacties zouden verband kunnen houden met de samenstelling van de microflora in de darmen. Er wordt een mechanisme beschreven dat ook een rol toekent voor een veranderd microbioom in de ontwikkeling van auto-immuungerelateerde eetstoornissen en anorexia.

Er zijn duidelijke immuunhandtekeningen aanwezig in het plasma van ME/cvs, vroeg in het begin van de ziekte, die verschillen van patronen die in de latere stadia van de ziekte worden waargenomen. Deze fase-afhankelijke immuunpatronen zouden implicaties kunnen hebben voor de manier waarop de aandoening wordt behandeld in het verloop van de ziekte. Ze kijken ook naar de cytokinen van de cerebrospinale vloeistof [Hersenvocht en ruggenmergvocht] bij ME/cvs.

Tot slot proberen zij dit allemaal met het microbioom te verbinden. De regulatie van deze processen is van kritiek belang – alles goed in balans houden. Enige inflammatie is noodzakelijk om te beschermen tegen infectieziekten, en zou ook belangrijk kunnen zijn in het bevorderen van belangrijke fysiologische processen die de energieproductie beïnvloeden door de citroenzuurcyclus, evenals processen in de hersenen (geheugen, cognitie); echter, inflammatie die in de loop van de tijd niet onder controle wordt gehouden, en lang aanhoudt na de aanvankelijke uitlokkende factor, heeft schadelijke effecten.

Er is veel vooruitgang geboekt in onze voortdurende ontdekking van deze mechanismen. Een citaat van Einstein vat het proces waarschijnlijk goed samen:

Klacht van een student: “De vragen in het examen van dit jaar zijn hetzelfde als die van vorig jaar!” Einsteins antwoord: “Ja, maar dit jaar zijn alle antwoorden anders.” De voortdurende ziektelast bij ME/cvs vereist dat wij erkennen dat nieuwe en gevoeligere technieken voortdurend moeten worden toegepast om er zeker van te zijn dat we geen voorbarige en potentieel incorrecte aannames hebben gedaan met betrekking tot de pathogenese van de ziekte.

Prof. Maureen Hanson – De zoektocht naar biomarkers voor myalgische encefalomyelitis

Liberty Hyde Bailey Professor, Department Moleculaire Biologie en Genetica, Cornell University, New York, Verenigde Staten

Professor Maureen Hanson (New York, VS) leidt een groot team dat zoekt naar biomarkers voor ME/cvs. Zij stelde de vraag waarom wij een biomarker nodig hebben. Ze gaf vier antwoorden:

1. De noodzaak voor een diagnostische test om ME/cvs te kunnen onderscheiden van andere ziekten
2. De noodzaak voor objectieve metingen van het effect van interventies en medicamenteuze behandelingen
3. De selectie van deelnemers aan onderzoek
4. Informatie die kan worden gebruikt om onderliggende oorzaken van ME/cvs en de belangrijkste symptomen ervan te identificeren

Potentiële biomarkers zijn onder meer:

1. Veranderde NK-celactiviteit
2. Tweedaagse cadiopulmonaire inspanningstesten
3. Abnormaal beeldvormend onderzoek van de hersenen
4. Nieuwe biomarkers die replicatie vereisen

Daarna besprak ze het menselijk microbioom – dat ons vertelt dat er evenveel microbiotacellen zijn (met name in de darmen) als menselijke cellen. Die verschaffen bescherming tegen pathogenen. Zij haalde een belangrijk nummer van Science aan (april 2016) – “Microbioom aan het werk”. Afwijkingen in het darmmicrobioom worden in verband gebracht met ziekte (bijv. diabetes, ziekte van Crohn). De vraag is “Is dit een oorzaak of een gevolg?” Factoren die van invloed zijn, zijn dieet, gezondheidstoestand, genotype, leeftijd, etc.

Maag- en darmsymptomen komen veel voor bij ME/cvs. De studie uit haar labo van 38 vrouwelijke (30 controles) en 11 mannelijke (9 controles) werd beschreven. 32/47 patiënten hadden te kampen met darmproblemen in vergelijking met 8/39 controles.

Sommige bacteriën hebben lipopolysacchariden (LPS) op hun oppervlak en deze kunnen een marker zijn voor inflammatie als zij in de bloedbaan terecht komen. Deze zijn significant verhoogd bij ME/cvs ten opzichte van de gezonde controles. sCD14-niveaus zijn ook verhoogd bij ME/cvs. Deze bevindingen wijzen op beschadiging van de darmen.

Zij voerden ook DNA-sequentiëring uit op het microbioom. Dat kan de familie en soms het genus onthullen. Er worden operationele taxonomische eenheden gebruikt om de DNA-sequenties te clusteren. Een statistische techniek die Principale componentenanalyse (PCA) wordt genoemd, kan gebruikt worden om dieren met verschillende soorten diëten te onderscheiden. Dit onderscheidde echter niet de patiënten en de controles van elkaar, dus zijn er andere methodes noodzakelijk.

De bacteriële diversiteit werd onderzocht – hoe meer sequentiëring, hoe meer soorten ontdekt worden. De controles vertonen meer diversiteit dan de patiënten. Helpen probiotica? Het antwoord was opnieuw dat zij het niet wist, en dit verder onderzocht moet worden.

Ze onderzocht ook een rekenmethode om ME/cvs te identificeren uit bloed- en darmfloragegevens. 83% van de proefpersonen, ziek vs. gezond, werden op deze manier correct geïdentificeerd. De beperkingen van deze studie waren:

1. Dat de data inadequaat zijn om bepaalde stammen bacteriën te identificeren
2. Zij onthullen niet welke goedaardige pathogenen aanwezig zijn
3. Geen aanwijzingen of er virussen aanwezig zijn

Geen van deze bevindingen kan worden uitgelegd door psychologische theorieën!

Prof. Elisa Oltra – Moleculaire biomarkers van myalgische encefalomyelitis

Professor in de cel- en moleculaire biologie, Universidad Católica de Valencia “San Vicente Mártir”, Spanje

Professor Elisa Oltra (Valencia, Spanje) presenteerde werk over de moleculaire biomarkers voor ME/cvs. Ze zei dat er biomarkers nodig zijn voor een accurate diagnose, en essentiële hulpmiddelen zijn voor de ontwikkeling van effectieve behandelingen en preventieve programma’s. Ze heeft er voor gekozen om met microRNA’s te werken, hetgeen stabiele moleculen zijn die aanwezig zijn in het bloed en in andere lichaamsvloeistoffen, die makkelijk kunnen worden geïmplementeerd voor het monitoren van de ziekte in een klinische setting en tot op heden nog niet onderzocht zijn voor de diagnose van ME/cvs. Hun verband met ziekte ligt in hun functie als regulatoren voor genexpressie door het aansturen van translatie en/of degradatie van doelwitten.

Er is een microRNA-handtekening geïdentificeerd voor de potentiële moleculaire diagnose van fibromyalgie (FM). Genoombrede expressieprofilering van microRNA werd onderzocht bij PBMC’s van 11 FM-patiënten en 10 controles. Alle patiënten werden ook gediagnosticeerd met chronische vermoeidheid, gebruikmakend van de Multi-dimensional Fatigue Inventory (MFI). De resultaten werden gepubliceerd in het tijdschrift PLoS One. Er was een remmende tendens bij de patiëntengroep, maar er werden geen significant geactiveerde microRNA’s gevonden.

Prof. James Baraniuk – Inspanningstesten en orthostatische tachycardie

Professor of Medicine, Georgetown University Medical Centre, Washington DC, VS

Professor James Baraniuk (Washington, VS) – behandelde de verschillende definities en criteria voor het stellen van een diagnose ME/cvs. Vroege beschrijving en criteria voor een diagnose van “Fibrositis” (1843) komen sterk overeen met onze definitie van ME/cvs van vandaag. In de jaren 1990 werd de definitie van FM gestript tot 11 van de 18 tenderpoints, als de duimnagel van de onderzoeker wit werd onder een druk van 4 kilo en het resultaat is positief als er pijn wordt gevoeld. In 2010 werd dit beschouwd als een erg moeilijk onderzoek en het zou verband kunnen houden met catastroferen. Hij besprak daarna de schaal voor “Catastroferen”. Toen deze onderzoeksschaal gebruikt werd bij ME/cvs, GWI [Golfoorlogziekte] en FM, waren de resultaten positief, waarbij GWI het hoogste scoorde.

Er volgde verdere bespreking van de vorige ME/cvs-criteria, waaronder encefalomyelitis met acuut begin (Royal Free epidemie), Fukuda definitie uit 1994 (CDC virale epidemiologische analyse), Carruthers definitie uit 2003 (met nadruk op postexertionele malaise en autonome disfunctie) en het IOM-rapport uit 2015 dat de aandoening hernoemde tot Systemic Exercise Intolerance Disorder [Systemische Inspannings Intolerantie Ziekte](SEID).

Terugkerend naar de drukpuntenanalyse, wordt er nu dolorimetrie gebruikt, maar valspositieve resultaten kunnen voorkomen. De analyse maakt meer kans om positief te zijn bij FM. Maar deze vorm van analyse is minder nuttig voor mannen. Vrouwen zijn vaker “gevoeliger”.

Hij beschreef de tweedaagse maximale inspanningstest die wordt gebruikt. Dit houdt in: analyse van het bloed en MRI voorafgaand aan de test, dan de inspanning op dag 1, gevolgd door verdere bloedtesten. Op dag 2 werd de inspanningstest gevolgd door een MRI en een lumbaalpunctie. Resultaten van dag 1 lieten een goede spierfunctie zien, op dag 2 was er een slechte spierfunctie. Hij beschreef POTS dat geïnduceerd werd door een inspanningstest. De patiënt ligt 5 minuten en gaat dan staan. 25% had tachycardie. Eén patiënt die werd bestudeerd, had ernstige hypotensie, maar dit werd ongedaan gemaakt door het drinken van gatorade (elektrolytendrankje). Het is waarschijnlijk dat inspanning het autonoom zenuwstelsel ontregelt, hetgeen deze symptomen veroorzaakt.

Prof. Ron Davis – Benadering via big data – ernstig zieke patiëntengroep met ME

Professor of Biochemistry and Genetics, Stanford School of Medicine, VS

Professor Ron Davis (Californië, VS) – besprak de benadering m.b.v. Big Data. Hij nam deel aan het IOM-panel en zei ook dat hij een zoon heeft met ME/cvs. Zijn team onderzoekt breed biomarkers. Ze richten zich op de ernstig zieken, omdat deze patiënten grotere moleculaire handtekeningen zouden kunnen hebben. Dan zouden die resultaten kunnen worden toegepast op de minder ernstig zieken.

Hij is al gestart met een studie bij ernstig zieke patiënten m.b.v. big data, die 20 ernstig zieke patiënten zal onderzoeken (en 10 controles). Onderzoeken worden uitgevoerd op bloed, urine, speeksel en ontlasting en kosten per patiënt 70.000 dollar. Ze hebben een breed scala aan testen uitgevoerd waaronder 10 testen met sequencing en metabolomica en 7 immunologische testen. Hij heeft de expertise en ontwikkelt nieuwe apparaten voor moleculaire diagnostiek. Ze zijn er erg op gebrand om meer te doen met metabolomica en diensten gedoneerd door “Metabolon”. De aanvankelijke pilootgegevens omvatten 3 patiënten tegenover 43 gezonde controles (precisiegeneeskunde) en dit werd uitgevoerd op serum. Dit leidde tot een gigantische hoeveelheid data. Er werden een heleboel erg grote verschillen gevonden tussen ME/cvs-patiënten en gezonde controles. Hij verschafte een lijst van de 24 grootste uitschieters bij metabolieten.

Tryptofaan deficiëntie was bijvoorbeeld aanwezig bij een patiënt. Dit komt voor, omdat tryptofaan wordt verbruikt tijdens infectie en de melatonineproductie beïnvloedt. Melatonine stuurt het begin van de slaap aan. Andere voorbeelden die werden besproken, waren biotine en BH4.

Hij sloot af met zeggen dat het veel voorkomt in onderzoek dat reacties niet altijd hetzelfde zijn bij muizen en mensen, en dat er vaak muizen worden gebruikt bij het ontwikkelen van medicijnen. Van 150 medicijnen werd bijvoorbeeld aangetoond dat zij effectief waren bij het behandelen van trauma bij muizen, maar geen één van hen werkte bij mensen. We moeten erg voorzichtig zijn in het gebruiken van muizen voor het valideren van een medicijn.

• Lees ook Prof. Ron Davis op Invest in ME Conferentie: Nieuwe data tonen problemen met het energiemetabolisme

Dr. Ian Gibson – Slotwoord

Dr. Ian Gibson rondde de conferentie af met de verwijzing naar de recentste bevindingen zoals die gedurende de dag werden besproken. Hij nam meer vragen en discussiepunten mee uit de zaal. Hij bedankte de vele getalenteerde sprekers. De conclusie was dat er nu meer opwindend onderzoek naar voren komt en dat er een geweldige vooruitgang is geboekt ten opzichte van zelfs het afgelopen jaar, met nog veel meer hoop aan de horizon.

Ik moet Invest in ME – Onderzoek en ANZMEs bedanken om het voor mij mogelijk maken deze zeer opwindende dag bij te kunnen wonen.

Rosamund Vallings MNZM, MBBS

© Rosamund Vallings voor Invest in ME. Vertaling Meintje, redactie Zuiderzon en Abby, ME-gids.

---

Lees meer verslagen van de conferentie

• IiME conference – another important day for sharing ideas on research (ME Association UK)
• A New Decade of ME Research: The 11th Invest in ME International ME Conference 2016 (Phoenix Rising)
• New Atmosphere, New Vision: Gibson and Whittemore Kick Off Invest in ME Conference 2016 (Phoenix Rising)
• 2016 Invest in ME Conference write-up on PR (Simon McGrath, MEAction)
• Prof. Ron Davis op Invest in ME Conferentie: Nieuwe data tonen problemen met het energiemetabolisme