Sarah J. Dalziel & Rosamund Vallings
EERSTE DAG 20/8/21
Inleiding
Deze online conferentie werd geopend met een welkomstwoord door de voorzitter van de IACFS, Fred Friedberg (Stoneybrook, VS). De conferentie werd voorafgegaan door een uitstekende reeks klinische workshops en een eendaagse patiëntenconferentie.
Hoofdspreker
Avindra Nath – NIND
ME/cvs en langdurige Covid: overlappende of aparte entiteiten?
Het staat vast dat een COVID-19-infectie neurologische symptomen kan veroorzaken. Er worden meerdere symptomen gemeld verbonden aan een acute SARS-CoV-2-infectie, waaronder anosmie (verlies van reuk), encefalopathie, beroertes, meningitis/encefalitis, epileptische aanvallen, leuko-encefalopathie, en een plotse dood door hersenstamafwijkingen. Een derde van de patiënten die met COVID in het ziekenhuis wordt opgenomen, heeft een verandering in mentale toestand en verblijft gemiddeld 3x langer in het ziekenhuis. Twee derde van deze patiënten is bij ontslag uit het ziekenhuis niet in staat de ADL’s te verrichten. Er is ook een verhoogd sterftecijfer bij patiënten met acute COVID-encefalopathie.
Uit gegevens van het VK blijkt dat er na COVID veel neurologische verschijnselen zijn vergeleken met andere virale aandoeningen, zoals intracraniële bloedingen, ischemische beroertes, dementie en psychiatrische aandoeningen. Langdurige Covid is slechts één verschijningsvorm. Patiënten met langdurige Сovid vallen uiteen in 4 groepen (met soms overlappende symptomen)
- Inspanningsintolerantie en vermoeidheid
- Hersenmist – meer bepaald moeite met woordvinding
- Autonome disfunctie waaronder tachycardie/ POTS-varianten, lage bloeddruk, ontregeling van de lichaamstemperatuur, gastro-intestinale symptomen en perifere bloedvatvernauwing (vaak onder de vorm van tintelingen in handen en voeten)
- Spierpijnen, waaronder gewrichts-, spier- en borstklachten
Er is een fenotypische overlap tussen ME/cvs en langdurige Covid
Er worden twee pathofysiologische mechanismen voorgesteld – een aanhoudende infectie en/of een aanhoudende immuunactivering. Studies geven aanwijzingen ter ondersteuning van beide mechanismen.
CSV (ruggenmergsvocht) laat uitputting van T-cellen zien en ongedifferentieerde monocyten, consistent met een immuunrespons op infectie, wat kan duiden op een ontregeling van het aangeboren immuunsysteem.
Onderzoekresultaten bij autopsie van COVID-19-gevallen vertoonden ontstekingsinfiltraten in alle delen van de hersenen, maar in sterkere mate bij de hersenstam.
Er was sprake van vasculaire lekkage en infiltratie van witte bloedcellen in de reukkwab, maar er werd geen virus of spike-eiwit gedetecteerd.
Verhoogde activering van bloedplaatjes in de bloedvaten, maar vooral rond de endotheelcellen, wat er mogelijk op wijst dat dit de plaats van het letsel is.
Postmortem-MRI-scans tonen macro- en microvasculair letsel en schade van zenuwcellen in de hersenstam.
Behandelingsmogelijkheden zijn onder meer antivirale middelen (indien er sprake is van een aanhoudende virale infectie), immunomodulerende middelen en behandelingen die uitputting van de T-cellen kunnen omkeren. Er is nood aan klinische proeven.
Vraag- en antwoordsessie:
Sommige mensen lijken te herstellen na COVID maar ontwikkelen 2 à 3 weken later nieuwe symptomen. Dit kan te wijten zijn aan een aanhoudende infectie die het immuunsysteem activeert of aan een geleidelijke toename van de immuunrespons die leidt tot een auto-immuunrespons.
Infectieziekten
Covid-19-infectie bij patiënten met myalgische encefalitis/chronisch vermoeidheidssyndroom (ME/cvs) – een voorstudie.
John Chia (MD) uit Lomita, CA, VS onderzocht Covid-19-infecties bij patiënten met ME/cvs. Een acute infectie met Covid-19 wordt vaak gevolgd door langdurige invaliderende symptomen, nu bekend als langdurige Covid. In deze studie werd nagegaan of personen met reeds bestaande ME/cvs een ernstiger ziekteverloop zouden ontwikkelen als ze Covid-19 opliepen. 26 ME/cvs-patiënten werden onderzocht en zij hadden ook een enterovirusinfectie (EV). De diagnose van eerdere EV werd gesteld met behulp van maagbiopsies.
Patiënten die Covid-19 ontwikkelden, werden gedurende 3 à 6 maand gevolgd. 15 hadden milde symptomen, en 11 waren bedlegerig met griepachtige symptomen, vermoeidheid en hersenmist gedurende 2 à 4 weken. 14 van de 26 voelden hun ME/cvs-symptomen verergeren gedurende maanden na de acute infectie. 4 van de 11 werden opgenomen in het ziekenhuis. Eén had geperforeerde sigmoid diverticulitis, 3 hadden longontsteking (behandeld met off-label gebruik van remdesivir en steroïden). Het herstel duurde tot 3 maanden voor de laatsten.
Tijdens de follow-up werden enterovirale eiwitten gedetecteerd in perifere bloedleukocyten bij 13 patiënten, maar geen van hen had nog steeds Covid-19-eiwitten.
Hij concludeerde dat de Covid-19-infectie een aanzienlijke verslechtering van de ME/cvs-symptomen had veroorzaakt bij de helft van de patiënten en dat 4 patiënten een ziekenhuisopname nodig hadden. Remdesivir had geleid tot een duidelijke verbetering van de ME/cvs-symptomen en moet verder worden onderzocht.
COVID-19-symptomen in de loop van de tijd: vergelijking van langdurige COVID met ME/CVS-patiënten
Leonard Jason, (PhD) uit Chicago, Illinois, VS vertelde ons dat bij vorige pandemieën 10 à 20% van de patiënten niet herstelde. Hij had dan patiënten met langdurige Covid gedurende een periode bestudeerd en deze patiënten vergeleken met patiënten met ME/cvs. Het doel was om te bepalen welke symptomen bij 278 langdurige COVID-19-patiënten in de loop van de tijd veranderden, en hoe hun symptomen zich verhielden tot die van een andere groep chronisch zieken: 502 patiënten met ME/cvs.
Een gestandaardiseerde symptoomvragenlijst werd gebruikt en bevatte een lijst van COVID-19-symptomen.
Na verloop van tijd rapporteerden de ‘Long Haulers’ een algemene vermindering van de meeste symptomen, waaronder niet-herstellende slaap en postexertionele malaise, maar een verslechtering van de neurocognitieve symptomen.
Bij vergelijking met ME/cvs, hadden de COVID-19-patiënten aanvankelijk meer symptomen op immuun- en orthostatisch vlak. ME/cvs-patiënten waren meer aangetast op gastro-intestinaal en neurocognitief vlak. Maar na verloop van tijd vertoonden de patiënten met langdurige COVID significant minder ernstige symptomen dan die met ME/cvs, behalve op het orthostatische vlak. Bij de langdurige COVID-19-patiënten verslechterden verschillende neurocognitieve symptomen na verloop van tijd, terwijl in de meeste andere domeinen verbeteringen optraden.
Het valt te verwachten dat deze studies van de differentiële patronen van symptomen kunnen leiden tot een beter begrip van de pathofysiologie van beide ziekten.
De pathogenese van ME/cvs wordt in verband gebracht met enterovirusinfectie van hersenneuronen, immuunactivering en apoptose.
John Chia (MD) uit Lomita, CA, VS besprak de pathogenese van ME/cvs en de samenhang met enterovirusinfectie (EV) van hersenneuronen, immuunactivering en apoptose. Hij beweert al geruime tijd dat enterovirussen een rol spelen bij ME/cvs. Hij citeerde studies uit 1994 en 2001 en op een patiënt van hem in 2004. Bij dieren kunnen EV’s een aanhoudende infectie in hersenneuronen veroorzaken.
In deze studie werden hersenmonsters genomen uit 6 verschillende hersengebieden. Viraal capside-eiwit-1 werd aangetoond in neuronen van verschillende hersengebieden, en het meest prominent in de purkinjecellen van het cerebellum.
In deze studie was er bewijs voor chronische EV-infectie van hersenneuronen zonder overmatige ontstekingscellen of gliale activatie. Een aantal neuronen onderging apoptose.
De studie biedt een immunopathologische verklaring voor de slopende neurologische symptomen bij ME/cvs.
Provocatiestudies 1
ME/cvs vertoont een afwijkende rusttoestand op functionele magnetische resonantiebeeldvorming (fMRI) na inspanning in een model van postexertionele malaise
Het werk van Rakib Rayhan (MD) uit Washington, DC, VS werd gepresenteerd door James N Baraniuk. Het onderwerp van de voordracht was dat ME/cvs-patiënten een veranderde rusttoestand hebben op een functionele magnetische resonantiebeeldvorming (fMRI) na inspanning in een model van postexertionele malaise (PEM). Hij haalde eerdere studies aan waarin werd aangetoond dat er bij vergelijkingen tussen ME/cvs, Golfoorlogsyndroom (GWI) en controles significante verschillen waren tijdens een cognitieve taak bij het beginpunt, maar na inspanning had ME/cvs significant verhoogde hersenactivatie, afhankelijk van het zuurstofniveau in het bloed (BOLD) in vergelijking met GWI. Hij stelde eerst de vraag waarom we MRI’s zouden moeten gebruiken. Daarna beschreef hij mazen in hersennetwerken. Hij beschreef netwerken in standaardmodus en bij taken. De bedoeling daarvan was om te zien of er verschillen waren qua hersenactivatie in rusttoestand tussen ME/cvs en controles vóór inspanning of na provocatie door inspanning.
De resultaten gaven aan dat de ME/cvs-patiënten een verminderde functionele connectiviteit hadden tussen de 29 knooppunten vóór en na inspanning in vergelijking met de controles, wat wijst op een verminderde functie in rust. Inspanning veroorzaakte significante activatie van het voorste knopennetwerk in standaardmodus, wat geassocieerd wordt met gedachten die afdwalen of interne focus. Deze door inspanning veroorzaakte veranderingen kunnen worden beschouwd als objectieve markers van PEM. Verergering van de symptomen en cognitieve disfunctie bij PEM kunnen in verband worden gebracht met ontkoppeling van het voorste knopennetwerk in standaard modus na inspanning.
Een cardiopulmonaire inspanningsproef verandert het proteoom van de extracellulaire vesikels bij ME/cvs
Ludovic Giloteaux, (PhD) uit Ithaca, NY, VS, had onderzocht of een cardiopulmonaire inspanningsproef het extracellulaire vesikelsproteoom bij ME/cvs zou kunnen veranderen. Extracellulaire vesikels (EV’s) binden zich aan het plasmamembraan en bevatten nucleotiden zoals RNA. Het is bekend dat ze vrijkomen tijdens inspanning.
18 ME/cvs-patiënten en 18 controles werden bestudeerd. Allen ondergingen regelmatig bloedonderzoek en EV’s werden geïsoleerd. Er was geen significant verschil in de grootte van de blaasjes, maar er was een significante toename van EV’s bij de controles, die niet werd waargenomen bij cvs. Vervolgens werd een proteomica-onderzoek gedaan en werden er veranderingen in reactie op inspanning gemeten in beide groepen. Metingen werden verricht op het beginpunt, na 15 minuten en vervolgens 24 uur na een cardiopulmonale inspanningstest.
Proteoomanalyse identificeerde 886 eiwitten, waarvan respectievelijk 164 en 95 uniek waren voor ME/cvs-patiënten en controles. 61% ervan had te maken met het immuunsysteem. 163 eiwitten zijn ontregeld bij ME/cvs op de 3 tijdstippen, waarbij de meerderheid neerwaarts gereguleerd is. 91 waren alleen ontregeld tijdens recuperatie.
De conclusie was dat er EV-proteoomveranderingen zijn na inspanning. Deze studie kan dus leiden tot de ontwikkeling van biomarkers en therapieën.
Ademhalingsfunctie tijdens seriële cardiopulmonale inspanningstests bij personen met en zonder myalgische encefalomyelitis/chronisch vermoeidheidssyndroom
Todd Davenport (DPT) uit Stockton, CA, VS onderzocht de kwantificering van de ademhalingsfunctie in rust en tijdens activiteit bij personen met en zonder ME/cvs. Proefpersonen kregen 2 maximale CPET’s op een geblokkeerde fietsergometer, 24 uur na elkaar uitgevoerd. Gedurende elke test werden metingen gedaan van gasmonsters per inademing, werkbelasting, hartslag, ademhalingsfrequentie, ademhalingsvolume, zuurstofgehalte en kooldioxide aan het eind van de ademhalingscyclus, en dit gebeurde in rust, bij de anaerobe drempel (VAT) en tijdens de piekinspanning.
De proefpersonen werden gematcht en bestonden uit 37 vrouwen met ME/cvs en 38 gezonde sedentaire vrouwen.
Er was een significant tragere toename in VO2-max (volume van verbruikte zuurstof) bij ME/cvs, wat functioneel invaliderend was. De ME/cvs-patiënten ondervonden een algemeen afgenomen prestatie. De hartslag vertoonde bij ME/cvs-patiënten een stagnerende stijging gekoppeld aan inspanning, en de ademhalingsfrequentie nam opvallend toe tijdens de tweede test. Het volume in- en uitgaande gassen per minuut en per ademhaling waren lager in de ME/cvs-groep bij anaerobe drempel (VAT) en bij maximale inspanning.
Hij concludeerde dat ME/cvs-patiënten abnormale longmetingen vertonen tijdens een CPET die kunnen correleren met een abnormaal metabool en cardiaal functioneren. Mogelijke effecten op de longfunctie van kortetermijn-PEM geïnduceerd door een CPET blijven nog onduidelijk.
CPET-resultaten bij postacute sequelae van COVID-19
Donna Mancini (MD) uit New York, NY, VS had de CPET-resultaten bij de postacute sequelae (PACS) van 41 Covid-19-patiënten bekeken. Zij ondergingen een cardiopulmonale inspanningstest en een gericht interview. 46% van deze patiënten voldeden aan de criteria voor een diagnose ME/cvs. 59% had een verlaagd zuurstofverbruik tijdens de piek, in alle gevallen als gevolg van een circulatiestoornis. 88% van de patiënten had een abnormale ademhalingsrespons op inspanning met ofwel een disfunctionele ademhaling (onregelmatige snelle ademhalingen), een verhoogd ademhalingsequivalent voor CO2 of een verlaagd CO2-gehalte aan het eind van de ademhaling.
Zij concludeerde dat de meeste patiënten met PACS een circulatoire stoornis hebben bij inspanning. Maar disfunctionele ademhaling en chronische hyperventilatie kunnen ten grondslag liggen aan sommige symptomen van PACS. Circulatiestoornissen, een abnormaal ademhalingspatroon en ME/cvs komen vaak voor bij patiënten met aanhoudende symptomen na COVID-19
Het gebruik van CPET kan doeltreffend zijn bij het objectief identificeren van afwijkingen die geassocieerd zijn met PACS en die doelgericht behandeld zouden kunnen worden.
Biomarkers
Micro-RNA-374b-5p en PHB2 in de bloedsomloop als biomarkers om ME te onderscheiden van fibromyalgie
Evguenia Nepotchatykh (PhD) van de Universiteit van Montreal presenteerde de resultaten van een studie over een specifiek mRNA in de bloedsomloop. Eerdere studies identificeerden een verband tussen mRNA 374b-5p en fibromyalgie, wat leidde tot een replicatiestudie waarbij meer patiënten gerekruteerd werden. Plasma prohibitin 2 (PHB2) is een doelwitmolecule van mRNA-374b-5p. PHB2 speelt een rol in bio-energetica en celregulering.
In deze studie werden miRNA-374b-5p en PHB2 gemeten bij ME, FM en gezonde controles. Uit de resultaten bleek dat mRNA-374b-5p meer tot expressie kwam bij ME/cvs in vergelijking met controles en omgekeerd was het sterk neerwaarts gereguleerd bij fibromyalgie. Dit repliceerde de resultaten van eerdere studies en bevestigde een significant verschil tussen ME/cvs en FM. PHB2-niveaus waren hoger bij FM vergeleken met de ME/cvs-groep en met gezonde controles.
De suggestie is dat mrR-374b-5p en PHB2 biomarkers zouden kunnen zijn die helpen bij de differentiatie tussen ME/cvs en FM.
Irisineniveaus in de bloedsomloop zijn geassocieerd met de ernst van de ziekte bij ME/cvs
Dr. Wesam Elremaly (PhD) van de Universiteit van Montreal, Canada presenteerde onderzoeksresultaten over Irisine, een nieuw ontdekt myokinehormoon dat verband houdt met de spierfunctie. Aangenomen wordt dat Irisine de gunstige effecten van lichaamsbeweging bewerkstelligt. Er is een studie verricht onder 92 ME/cvs-patiënten en 40 gezonde controles om de irisinespiegels in het plasma te vergelijken en om te zien of de niveaus correleren met de ernst van de ziekte. Bloedmonsters werden getest op irisine voor en na inspanningsproeven, in combinatie met een vragenlijst over de gezondheidstoestand.
De resultaten toonden aan dat de Irisinespiegels in het plasma lager waren dan in de gezonde controlegroep bij aanvang van de test. Na inspanningsoefeningen waren de Irisinespiegels hoger in de patiëntengroep met ernstigere fysieke vermoeidheid en hogere PEM-scores. Dit kan een potentiële biomarker zijn voor de ernst van ME/cvs en zou ook kunnen worden onderzocht als een verdere behandeloptie.
Geslachtsspecifieke lipidenprofielen in het plasma van ME/cvs-patiënten en hun samenhang met pijn, vermoeidheid en cognitieve symptomen
Dr. Laila Abdullah (PhD) van het Rosekamp Instituut (VS) bekeek lipidenprofielen in plasma bij patiënten met ME/cvs. Eerdere studies hebben aangetoond dat afwijkingen inzake lipiden de mitochondriale functie beïnvloeden, wat aanleiding geeft tot een verhoogde inflammatoire reactie die vermoeidheid, cognitieve stoornissen en pijn veroorzaakt. Dr Abullahs studie had een crosssectioneel ontwerp van 50 gezonde controles en 50 ME/cvs-patiënten. Er werd gekeken naar fosofolipiden, neutrale lipiden en bioactieve lipiden in plasma. De resultaten toonden aan dat bij ME/cvs de lipidenprofielen verschillen naargelang het geslacht. Bij vrouwen met ME/cvs was er meer opwaartse regulering van lipiden gekoppeld aan inflammatie en oxidatieve stress, terwijl er bij mannen meer opwaartse regulering was van lipiden gekoppeld aan metabole disfunctie.
Omega-3- en Omega-6-vetzuren waren gecorreleerd met meer vermoeidheidssymptomen. Andere lipidensoorten waren gecorreleerd met pijn, hoofdpijn, en cognitieve stoornissen. Een verdere validatie en meer studies zouden nuttig zijn om de pathogenese van ME/cvs beter te begrijpen.
Neurologie
Differentiële effecten van inspanning op fMRI betreffende toenemende stimulering van netwerkkernen in de middenhersenen bij ME/cvs en Golfoorlog in een model van PEM
Dr James Baraniuk, (MD) Georgetown University, Washington besprak onderzoeksresultaten van functionele MRI-scans na submaximale inspanningsprovocatie. Meer bepaald bekeek hij welke specifieke middenhersenkernen werden beïnvloed door inspanning bij cvs en GWI. De algemene bevindingen waren dat er geen netto veranderingen waren bij controles vóór en na de inspanning. Vóór de inspanning hadden ME/cvs-patiënten een lagere hersenactiviteit in de middenhersenen in vergelijking met controles en GWI, wat consistent is met een verminderde cerebrale doorbloeding. Na de inspanning vertoonden ME/cvs-patiënten allen positieve veranderingen in de geïdentificeerde middenhersenenkernen, terwijl GWI-patiënten de tegenovergestelde effecten van een verminderde BOLD-activatie hadden. Deze tegengestelde dynamische effecten impliceren verschillende pathologische mechanismen bij ME/cvs en GWI. Deze bevindingen stellen als hypothese voor verdere studie dat de toenemende stimulering van de netwerkkernen in de middenhersenen bijdragen tot PEM bij ME/cvs.
Een casusgecontroleerd onderzoek van de integriteit van witte stof in de hersenen en het verband met vermoeidheid en cognitie bij adolescenten met ME/cvs
Elisha Josev, (PhD) van het Murdoch Children’s Research Institute in Melbourne, Australië heeft de microstructuur van de witte hersenstof onderzocht bij adolescenten met een nieuwe diagnose ME/cvs om te bepalen of er een verschil was met gezonde controles en of veranderingen correleren met cognitieve functie en vermoeidheid.
25 ME/cvs-patiënten en 23 gezonde controles met een gemiddelde leeftijd van 16 jaar ondergingen een diffusie-gewogen MRI-hersenscan. Er werd een analyse uitgevoerd om macro- en microstructurele veranderingen in de witte stof te evalueren, samen met symptoomvragenlijsten.
De resultaten lieten zien dat ME/cvs-proefpersonen meer vermoeidheid hadden met lagere scores op levenskwaliteit, evenals slechtere cognitieve prestaties. MRI-resultaten toonden een grotere doorsnede van wittestofvezels in de linker inferieure longitudinale fasciculus; dit was echter niet gerelateerd aan ME/cvs-symptomen. Er waren geen andere verschillen tussen patiënten en controles in macro- of microstructurele wittestofeigenschappen.
Literatuur over volwassenen suggereert verstoringen in de integriteit van de wittestofstructuur van de hersenen, wat niet waargenomen werd in deze studie. Dit kan suggereren dat een langere ziekteduur of oudere leeftijd een invloed kunnen hebben op de veranderingen in de hersenstructuur.
Dag 2 21/08/21
Immunologie
Ontwikkeling van een biomarker in bloed op basis van een afwijkend B-celreceptorrepertoire bij ME/cvs
Wakiro Sato (MD) besprak vanuit Tokio, Japan de ontwikkeling van een biomarker in het bloed op basis van een afwijkend BCR-repertoire (B-celreceptor) bij ME/cvs.
Het BCR-repertoire werd geanalyseerd met behulp van next generation sequencing en een bio-informaticatool.
ROC-analyse toonde aan dat het mogelijk was patiënten te onderscheiden van gezonde controles. B-celklonen gebaseerd op IGHV3-30- en IGHV3-30-3-genen kwamen frequenter voor bij patiënten met een duidelijke infectiegerelateerde episode bij aanvang, bleken negatief gecorreleerd met de ziekteduur en correleerden met expressieniveaus van interferon-responsgenen in plasmablasten. Analyse van de CDR- lengteverdeling van IGHV3-30/3-30-3 toonde significant hogere frequenties aan bij welbepaalde lengtes afkomstig van patiënten. Meting van antilichamen toonde een significant verhoogde frequentie van anti-b1/2 adrenergereceptor aan bij antilichaampositieve ME/cvs-patiënten. De frequentie van IGHV3-30- en IGHV3-30-3-genen zijn hoger bij deze antilichaampositieve patiënten. Ten slotte suggereerden de gegevens van een nieuwe patiëntengroep de reproduceerbaarheid van de BCR-repertoireanalyse.
Hij concludeerde dat BCR-repertoireanalyse zou kunnen worden ontwikkeld als een waardevol hulpmiddel bij de diagnose van ME/cvs.
Ontregeling van het immuunsysteem bij myalgische encefalomyelitis/chronische vermoeidheid (ME/cvs) en langdurige COVID-19-syndromen: CD8 T-cel overactivatie en uitputting, verhoogde CD4+CD8+ T-cellen en afwijkende cytokines.
Anna Gil (MD) uit Worcester, Mass., VS presenteerde haar werk en zij vroeg zich af of dit dezelfde of aanverwante ziekten zijn. De reactie op infectie was een ontregelde immuunrespons die leidde tot overmatige activiteit van T-cellen. De CD8 T-cellen worden actief, raken uitgeput, functioneren niet meer naar behoren en sterven vervolgens. De verhouding geactiveerde CD4:CD8 is bij beide ziekten verhoogd, maar bij langdurige Covid minder.
De mogelijkheid van virale persistentie en een door virale eiwitten gemedieerde immuunrespons moeten beide worden onderzocht. Klinische proeven voor vroegtijdige interventies die het immuunsysteem moduleren, zijn nodig. Ook de mogelijkheid dat antivirale middelen als therapie kunnen helpen werd besproken.
Deze studies kunnen potentiële biomarkers en mechanismen identificeren die de immunopathogenese in gang zetten.
Prognostische factoren voor het ontwikkelen van ernstige myalgische encefalomyelitis/chronisch vermoeidheidssyndroom na infectieuze mononucleose
Leonard Jason (PhD) uit Chicago, Illinois, VS besprak de prognostische factoren voor het ontwikkelen van ernstige ME/cvs na infectieuze mononucleose (IM) [klierkoorts/ziekte van Pfeiffer, n.v.d.r.]. Hij merkte op dat 5% van de universiteitsstudenten IM krijgen, en dat 8% van hen de diagnose ME/cvs krijgt. Met behulp van de DSQ blijken er voorafgaand aan de ziekte al wijzigingen te zijn en kan men dus mogelijk een diagnose ME/cvs voorspellen. In het bijzonder waren er significante verschillen in gastro-intestinale symptomen.
Er werd een voorspellingsindex opgesteld voor 4 groepen: hersteld, verondersteld hersteld, ME/cvs en ernstige ME/cvs. De veranderingen voorspelden de kans op ernstige ziekte. Er is een follow-up gepland na 6 jaar. Dit alles kan relevant zijn voor langdurige Covid.
Wegens de problematiek van het maag-darmstelsel in deze studies, zijn Jason et al van plan het werk van John Chia over enterovirussen verder te bestuderen.
Neurologie en epidemiologie
Geen aanwijzingen van neuro-inflammatie bij CVS of QFS
Ruud Raijmakers, (MD) Gelderland, Nederland rapporteerde over het Q-koortssyndroom (QFS) en mogelijke neuro-inflammatie in vergelijking met ME/cvs. Neuro-inflammatie wordt veroorzaakt door activering van microglia. Hij vergeleek 9 ME/cvs-patiënten met 10 QFS-patiënten en 9 gezonde controles. Allen waren vrouwelijk. Zij werden allen grondig geëvalueerd op verwarrende variabelen.
PET-scans werden uitgevoerd en de [11C]-PK11195-bindingspotentiaal (BPND) werd berekend.
BPND van [11C]-PK11195 correleerde positief met scores van symptoomernst bij QFS-patiënten maar er werd een negatieve correlatie gevonden bij CVS-patiënten.
Omdat symptomen van neuro-inflammatie echter te verwachten lijken bij langdurige ME/cvs en QFS, zou longitudinaal onderzoek bij alle postinfectieuze vermoeidheidspatiënten moeten worden voortgezet.
Cognitieve evaluatie bij patiënten met en zonder Myalgische Encefalomyelitis/Chronisch Vermoeidheidssyndroom (ME/cvs)
Gudrun Lange, (PhD) New York, VS besprak de cognitieve evaluatie van patiënten met en zonder ME/cvs. Het doel van hun studie was de bruikbaarheid aan te tonen van PROsetta Stones vergelijkende meetinstrumenten (standaardtesten en PROMIS, Patient-Reported Outcome Measures) bij ME/cvs.
Zowel standaards als PROMIS bleken sterk gecorreleerd te zijn. Het koppelen van meetinstrumenten maakt het mogelijk om de twee te combineren, en als het nodig is om van instrument te veranderen tijdens longitudinale studies, er is consistentie.
Deze meetinstrumenten werden gebruikt om de cognitieve functie vóór en na inspanning te meten, waarbij werd gekeken naar de effecten van postexertionele malaise (PEM). De ME/cvs-patiënten bleken significant trager te zijn op alle meetinstrumenten na inspanning.
ME/cvs-patiënten met een combinatie van cognitie- en inspanningstests hadden een tragere reactietijd dan degenen met alleen cognitieve tests. Het duurde maximaal 15 dagen om terug te keren naar hun gebruikelijke niveau van functioneren.
De gebruikte methoden vermeden dure en langdurige neuropsychologische tests.
Ernstige en zeer ernstige ME/cvs in Noorwegen
Kristian Sommerfelt (MD) uit Bergen, Noorwegen, onderzocht ernstige en zeer ernstige ME/cvs in Noorwegen. Dit werd gedaan met behulp van een vragenlijst op internet die gericht was op personen met ernstige en zeer ernstige ME/cvs en hun mantelzorgers. 491 patiënten, waarvan er 47 als zeer ernstig werden geclassificeerd, werden onderzocht.
De ziekte begon vóór de leeftijd van 15 jaar bij 45% van de zeer ernstige groep, en bij 32% in de ernstige groep. De ziekteduur was meer dan 15 jaar voor 19% bij de zeer ernstige en voor 27% bij de ernstige groep. De zeer ernstige groep was over het algemeen jonger. De meest voorkomende symptomen waren vermoeidheid en spier- en gewrichtspijn. Zintuiglijke intolerantie werd vaak gerapporteerd.
De ernstigst getroffenen waren volledig aan bed gebonden, niet in staat om te praten en vertoonden een dramatische verslechtering van de symptomen na slechts een minimum van activiteit of zintuiglijke prikkels. De zorg en hulp van de zorgverleners, sociale diensten en gemeentelijke autoriteiten werden vaak als ontoereikend beoordeeld, waardoor de klachten van de symptomen vaak verergerden en de zorglast toenam. Patiënten meldden een aanzienlijk gebrek aan ziektekennis bij de zorgverleners, waarbij 52% tevreden was over hun huisarts, maar slechts weinigen over de gespecialiseerde/gezondheidszorg in het ziekenhuis. Mantelzorgers meldden een zware zorgbelasting met onvoldoende hulp van zorgverleners of gemeentelijke instanties. Bij 71% van de mantelzorgers ging het om meer dan 40 uur per week, of een voltijdse baan. Zij meldden een grote negatieve impact op hun werk en financiële situatie, en op hun mentale welzijn.
De conclusie luidde dat bij deze patiëntengroepen de ziekte vaak in de kinderjaren begon, en dat er sprake was van een dramatische zorgbelasting met weinig externe steun voor de mantelzorgers. Er was ook weinig sociale steun beschikbaar.
Een beschrijvende studie over myalgische encefalomyelitis/chronisch vermoeidheidssyndroom in de Vaccine Safety Datalink
Elizabeth Unger (MD) van het CDC in Atlanta, GA, VS spitste haar lezing toe op een beschrijvende studie van ME/cvs in de Vaccine Safety Datalink, binnen het Kaiser Permanente NW Health System (KPNW). Het hoofddoel was de nauwkeurigheid van de ME/cvs-diagnose te bepalen en de kenmerken van de ziekte te beschrijven. De tijdsspanne was van 2006 tot 2017.
522 gevallen werden geselecteerd, en 73% was vrouw. Hiervan werden er 200 willekeurig geselecteerd voor verdere studie. Van de onderzochte gevallen voldeed slechts 3% aan de casusdefinitie voor ME/cvs van het IOM (2015). 12% werd geclassificeerd als waarschijnlijke gevallen. 20% werd geclassificeerd als mogelijke gevallen.
De gemiddelde tijdsduur tussen aanvang en diagnose bij de vaststaande en waarschijnlijke gevallen was 5 jaar. Bij deze groepen werd in 10% van de gevallen een positieve familiale voorgeschiedenis vastgesteld.
De conclusie was dat geautomatiseerde ICD-diagnosecodes ME/cvs-gevallen niet accuraat identificeren. Handmatige dossieranalyse is nodig om de nauwkeurigheid van de diagnose te bevestigen, wat tijdrovend is en een aanzienlijke opleiding vereist.
Klinische casussen
Voorstelling van een casus: Behandeling van ME/cvs met Aripiprazol
Hector Bonilla (MD), universitair hoofddocent aan de Stanford Universiteit, presenteerde een geval van een 65-jarige man met een voorgeschiedenis van ME/cvs gedurende 14 jaar. Deze patiënt had ernstige symptomen met een aanzienlijke functiebeperking. Hij had een uitgebreid onderzoek ondergaan en vele behandelingen geprobeerd met lichte of geen verbetering van de symptomen. Hij werd behandeld met aripiprazol met een spectaculaire respons na slechts 2 weken. Hij meldde dat hij “zich als een nieuw mens voelde” dankzij het verdwijnen van de niet-epileptische aanvallen, betere helderheid van denken en concentratie en minder vermoeidheid. De dosis werd geleidelijk verhoogd tot 2 mg per dag met een duurzame respons gedurende 1 jaar.
Dr. Bonilla presenteerde vervolgens een studie van 100 ME/cvs-patiënten, met een gemiddelde ziekteduur van 13 jaar. Zij werden behandeld met een gemiddelde dosis aripiprazol van 1,2 mg (dosisbereik 0,25-2 mg). 74,3% van de deelnemers vertoonde een respons op de behandeling met aripiprazol, met name verbetering van vermoeidheid, hersenmist en onrustige slaap.
Mogelijke werkingsmechanismen van aripiprazol zijn daling van inflammatoire cytokines, verminderde ontsteking van microgliacellen, immunomodulerende functie en door dopamine gestuurde mechanismen.
Voorstelling van een casus: Een ongewoon geval van Mestcelactiveringssyndroom dat zich presenteert als ME/cvs en pericarditis.
Dr. Tania Dempsey (MD) van het AIM Centre for Personalised Medicine in New York presenteerde een casus van een 63-jarige vrouw met jarenlange progressieve allergieachtige symptomen en klachten die wijzen op ME/cvs. Vervolgens ontwikkelde zij pericarditis na behandeling met een antibioticum. De symptomen verbeterden door het gebruik van H1- en H2-blokkers. Haar onderzoek toonde verhoogde histamine- en heparineniveaus in het plasma. De diagnose van mestcelactiveringssyndroom werd gesteld aan de hand van de Consensus 2-criteria.
Dr Dempsey besprak de diagnose MCAS, die moet worden overwogen bij al wie eerdere evaluaties geen bewijs van ziekte hebben gevonden die het volledige scala van vaststellingen beter kan verklaren. MCAS treedt op wanneer mestcellen “ongewenst” en overmatig chemische stoffen afgeven die het omliggende weefsel aantasten. MCAS kan overlappen met de reeks symptomen waaraan veel patiënten met ME/cvs lijden. Zij stelde verder onderzoek voor om het verband tussen MCAS en ME/cvs te evalueren.
Voorstelling van een casus: ME/cvs en craniocervicale instabiliteit
Peter Rowe (MD) van de Johns Hopkins Universiteit presenteerde een geval van een 24-jarige verpleegster met symptomen van hypermobiele EDS, ME/cvs, POTS, MCAS en schoudergordelsyndroom. De symptomen kunnen uitgelokt worden na een ongeval met een motorvoertuig of door rotsklimmen. Zij had een groot aantal symptomen, waaronder hoofdpijn, licht gevoel in het hoofd, krakend gevoel in de nek en de indruk dat haar hoofd niet ondersteund werd. De symptomen verdwenen door het gebruik van een harde halskraag.
Op MRI-beelden werd craniocervicale instabiliteit vastgesteld. Daaropvolgende fusie resulteerde in een duidelijke verbetering van haar symptomen.
Dr. Rowe besprak de symptomen en onderzoeksbevindingen van craniocervicale instabiliteit, die moet worden overwogen bij patiënten met hypermobiele EDS, die instabiliteit van de gewrichtsbanden aan de basis van de schedel kan veroorzaken, met als gevolg nekpijn die verergert bij flexie, visuele veranderingen, vermoeidheid en autonome stoornissen. Patiënten melden vaak dat hun hoofd zwaar aanvoelt alsof het niet ondersteund wordt. Versterking van de nekspieren is de eerstelijnsbehandeling; fusie is alleen nodig bij ernstige en hardnekkige symptomen.
Voorstelling van een casus: Suppletie met oxaloacetaat geeft hoop op verbetering van vermoeidheid bij ME/cvs
Dr. David Kaufman (MD) van het Centre for Complex Diseases presenteerde een voorlopige pilootstudie naar het gebruik van oxaloacetaat voor symptoomverlichting bij ME/cvs. Een eerdere studie in 2017 toonde een tekort aan oxaloacetaat aan bij ME/cvs. Van oxaloacetaat is algemeen bekend dat het wijdverspreide functies heeft in een normale metabolisme.
Dr. Kaufman heeft een eerste studie gedaan bij 41 ME/cvs-patiënten. 20 patiënten kregen tweemaal daags 500mg oxaloacetaat en 21 patiënten kregen tweemaal daags 1000mg. De patiënten werden onderzocht aan de hand van 3 verschillende vermoeidheidsscores vóór, tijdens en na de behandeling van 6 weken. De resultaten toonden een significante vermindering van de vermoeidheid binnen 2 weken met een verdere afname van de vermoeidheid na 6 weken. Bij 80,8% van de patiënten in de casestudy was de afname van de vermoeidheid groter dan de historische vermoeidheidsniveaus. Patiënten bleven zich beter voelen bij voortgezet gebruik gedurende 6 à 8 maanden. Gebruik van hogere doses gaf nog betere resultaten. De medicatie werd zeer goed verdragen met minimale bijwerkingen van milde GERD en slapeloosheid. De medicatie is veilig gebleken bij doseringen tot 1000mg tweemaal daags in meerdere klinische studies voor andere aandoeningen. Oxaloacetaat is in de VS geclassificeerd als een medisch levensmiddel en is online verkrijgbaar. De kosten van hogere doses kunnen voor veel patiënten te duur zijn.
Deze veelbelovende pilootstudie moet worden gevalideerd met een gouden standaardonderzoek. De grootste uitdaging is het verkrijgen van financiering voor een dergelijke studie.
Provocatiestudies 2
Twee symptomen identificeren nauwkeurig PEM bij ME/cvs
Todd Davenport (Doctor of Physical Therapy) van de University of the South Pacific besprak de onderzoeksresultaten van zijn groep die helpen om de diagnose van postexertionele malaise nauwkeuriger te stellen. Dit is belangrijk omdat eerdere studies hebben aangetoond dat personen die niet herstelden van een cardiopulmonale inspanningstest (CPET) meer dan 11 keer meer kans hebben op ME/cvs. PEM kan moeilijk te diagnosticeren zijn voor artsen en daarom kan het bepalen van een vereenvoudigd klinisch voorspellingshulpmiddel leiden tot een verbeterde diagnostische nauwkeurigheid van PEM en ME/cvs.
In de studie ondergingen 49 ME/cvs-patiënten en 10 controles 2 CPET’s met een interval van 24 uur. De deelnemers vulden vervolgens open vragenlijsten over hun symptomen in op 5 verschillende tijdstippen. Uit de resultaten van de analyse bleek dat slechts 2 tot 4 symptoomcategorieën nodig waren om een accurate diagnose van PEM te stellen. Er zijn twee symptomen geïdentificeerd, postexertionele afname in functie en gebrek aan positieve gevoelens of stemming in reactie op inspanning, die consistent patiënten met ME/cvs onderscheiden van controles.
Verloop van PEM bij ME/cvs-patiënten vanuit een plasma-metabolomisch perspectief
Dr. Arnaud Germain (PhD) van Cornell University presenteerde zijn studie van 60 ME/cvs-patiënten en 45 controles. De deelnemers aan de studie ondergingen cardiopulmonale inspanningstests en lieten op verschillende tijdstippen bloed afnemen. Het plasma werd geanalyseerd door Metabolon met behulp van een globaal metabolomica-testpaneel dat 1157 chemische stoffen bevat.
De resultaten toonden verschillende metabole reacties op inspanning tussen controles en ME/cvs-patiënten. Er waren ook verschillen tussen mannelijke en vrouwelijke ME/cvs-patiënten. De meerderheid van de significant verschillende metabolieten waren lager dan bij controlepersonen, wat de mogelijke theorie ondersteunt dat ME/cvs een hypometabole toestand (winterslaap) is. Er was ook een oververtegenwoordiging van momenteel nog ongekende metabolieten in de ME/cvs-groep, wat erop kan wijzen dat momenteel nog niet geïdentificeerde/ongekende metabolieten een rol kunnen spelen bij ME/cvs.
Fysiologische effecten van een herhaalde 5-minuten durende inspanning bij personen met ME/cvs
Lynette Hodges (PhD) van de Massey-universiteit in Nieuw-Zeeland presenteerde de resultaten van haar studie bij 11 ME/cvs-patiënten. Deelnemers aan de studie deden drie testsessies, waaronder CPET en twee oefeningen van 5 minuten op de aerobe drempel, waarbij de hartslagvariabiliteit werd gemeten. Haar bevindingen toonden aan dat ME/cvs-patiënten slechts 84% van de naar leeftijd voorspelde maximale hartslagrespons en bloeddrukrespons konden bereiken. Herhaalde inspanning veranderde de hartslagvariabiliteit niet.
Het uitvoeren van een CPET en ook van de inspanningstesten van 5 minuten toonden aan dat beide als resultaat een verlengde herstelfase hadden. Het voorschrijven van inspanning aan patiënten met ME/cvs moet zeer voorzichtig gebeuren, omdat het oefenen met een hogere hartslag dan de op basis van de gebruikelijke leeftijdsvoorspelde berekeningen meer kans hebben tot PEM te leiden. De hartslag zou nauwkeuriger kunnen worden berekend op basis van een CPET.
Conclusie
De conferentie werd afgesloten door Dr Lily Chu, vicevoorzitter van de IACFS, die iedereen bedankte voor de hulp om van deze conferentie zo’n succes te maken. Zij werd hierin bijgestaan door een team van meer dan 100 medewerkers, en er waren 380 deelnemers van over de hele wereld op deze conferentie. De enorme hoeveelheid werk die het organiseren van zo’n evenement (zonder haperingen) met zich meebrengt, moet worden toegejuicht. Lily hoopte dat er op de volgende IACFS-conferentie, gepland voor New York in 2022, weer mensen live aanwezig kunnen zijn, zodat het steeds groter wordende team van ME/cvs-wetenschappers, -clinici en hun patiënten elkaar weer kunnen ontmoeten en vele oude vriendschappen nieuw leven kunnen inblazen.
Wij willen graag de IACFS en hun team van organisatoren bedanken voor de mogelijkheid om deel te nemen aan dit wereldwijde evenement. We willen ook ANZMES bedanken voor de financiering van onze deelname.
© Sarah Dalziel (Rotorua) en Rosamund Vallings (Auckland), Nieuw-Zeeland. Vertaling Els, redactie Zuiderzon en Abby, ME-gids.
