Zoals we hoopten, worden in het onderzoek naar COVID-19 en langdurige COVID technologieën gebruikt die er jaren, zo niet decennia, over zouden hebben gedaan om in onderzoek naar ME/cvs te worden gebruikt. Ze versnellen het inzicht in potentieel cruciale problemen bij deze ziekten. Geen enkele is crucialer – vooral bij ME/cvs – dan de oorzaak van de vermoeidheid en het gebrek aan energie bij deze ziekten.
Omdat de bloedvaten zuurstof leveren aan de mitochondriën, moeten zij deze ook vrij kunnen laten stromen. Het is gewoon logisch dat een slechte bloed-/zuurstofstroom naar de cellen de energieproductie zal belemmeren. De interesse in de rol die bloedvaten en verminderde zuurstoftoevoer naar de spieren spelen bij ME/cvs, dateert al van lang geleden. Al in 2013 vroeg Health Rising zich af: “Veroorzaken zuurstofarme weefsels pijn en vermoeidheid bij fibromyalgie en ME/cvs?”
Misschien wel het sterkste bewijs dat er bloedvatproblemen bestaan bij ME/cvs, komt van invasieve inspanningsstudies van David Systrom. Systrom mat bloedstromen en zuurstofniveaus voor- en nadat het bloed de spieren bereikt.
Arterieel bloed voert zuurstofrijk bloed van het hart/de longen naar de spieren, die de zuurstof gebruiken om energie te produceren. Het bloed wordt dan teruggevoerd naar de veneuze circulatie, die het terugvoert naar de longen waar het zuurstof krijgt en vervolgens door het hart wordt weggepompt.
Zijn studies suggereren dat er twee verschillende bloedvatproblemen optreden bij ME/cvs:
- Eén groep ME/cvs-patiënten heeft een hoger zuurstofgehalte in het veneuze bloed dan verwacht. Dat suggereert dat een microcirculatieprobleem bloed wegleidt van de spieren – waardoor de mitochondriën geen zuurstof krijgen. Het onvermogen van de mitochondriën om deze zuurstof tijdens de inspanning op te nemen, resulteert in een hoger dan normaal zuurstofgehalte in het veneuze bloed. Het is heel gemakkelijk om de vermoeidheid/PEM in deze groep te verklaren – hun spieren krijgen eenvoudigweg niet de brandstof die ze nodig hebben om hun aerobe energieproductiesysteem op gang te brengen.
- Een andere groep met normale veneuze zuurstofniveaus, maar met verminderde hoeveelheden bloed die naar het hart terugkeren (lage preload of voorbelasting), lijkt een aantal lekken in hun veneuze bloedsomloop te hebben opgelopen. Bij deze groep bereikt het bloed het hart gewoonweg niet voldoende om de spieren van normale hoeveelheden bloed te voorzien.
Hoewel de oorzaak in beide groepen verschillend is, is het eindresultaat hetzelfde – er komt niet genoeg bloed (d.w.z. zuurstof) bij de spieren zodat het aerobe energieproductiesysteem niet volledig op gang kan komen. Merk op dat bij beide problemen sprake is van lekkende bloedvaten – hetzij vlak voordat het bloed de spieren bereikt, hetzij daarna.
Naast Systrom vragen ook vele andere onderzoeksgroepen zich af of er bloedvatproblemen aanwezig zijn: Shungu’s verminderde hersenbloedstroom, Vissers verminderde zuurstofopname, ACE-2-problemen bij COVID en ME/cvs en verschillende andere hypothesen (Wirth/Scheibenbogen, Fluge/Mella, Shungu).
Soortgelijke vragen worden ook gesteld bij fibromyalgie. Een studie uit 2019 stelde zelfs voor dat een marker van endotheelceldisfunctie diagnostisch zou kunnen zijn voor FM. Andere studies hebben een verminderde zuurstofopname bij inspanning gevonden en stijfheid van de slagaders (zowel bij ME/cvs als bij FM).
Gezien dit alles was het interessant om te zien dat een recente COVID-19-studie, “Effect of SARS-CoV-2 proteins on vascular permeability” [Effect van SARS-CoV-2-ewitten op vasculaire permeabiliteit], een benadering gebruikte die de bloedvatkwestie in COVID-19, langdurige COVID, en misschien zelfs ME/cvs, naar een heel nieuw niveau tilde.
Lekkende bloedvaten, lekkende darmen, lekkende hersenen?
In 2020 dook het SARS-CoV-2 coronavirus op, dat toevallig dezelfde endotheelcellen aanvalt die de bloedvaten bekleden waarvan sommige onderzoekers geloven dat ze in ME/cvs zijn aangetast. Bloedvatproblemen worden nu verondersteld zo’n grote rol te spelen in COVID en langdurige COVID dat sommige onderzoekers geloven dat het evenzeer een vaatziekte is als een ademhalingsziekte.
Naarmate de tijd verstrijkt en de schade aan de longen verdwijnt – maar de vermoeidheid, cognitieve en andere problemen blijven – richten meer COVID-19-onderzoekers zich tot de bloedvaten om te proberen de mysterieuze langetermijnproblemen te verklaren waar de langdurige COVID-patiënten mee te maken hebben.
Bruce Pattersons behandelingsprotocol voor langdurige COVID is daar een voorbeeld van. Patterson ontdekte een jaar geleden bewijs voor ongewone klontering bij langdurige COVID-patiënten. Zijn behandelingsprotocol is gebaseerd op het idee dat de disfunctie van de endotheelcellen het eindpunt is bij langdurige COVID. Hij gelooft dat een gelijkaardig proces zich voordoet in ME/CFS, FM en chronische Lyme.
Een endotheliopathie?
Endotheelcellen zorgen ervoor dat de bloedvaten niet lekken, ze verwijden de bloedvaten wanneer meer bloedstroom nodig is en ze produceren ontstekingsfactoren die klontering en andere problemen veroorzaken.
In oktober stelden Ierse onderzoekers voor dat een aanhoudende “endotheliopathie” – een ziekte van de endotheelcellen – de oorzaak is van ademnood, vermoeidheid en inspanningsintolerantie bij langdurige COVID.
COVID-19-onderzoekers menen reeds drie opeenvolgende stadia te hebben geïdentificeerd waarin schade aan de endotheelcellen optreedt bij die ziekte.
Eerst veroorzaakt de directe aanval van het virus op de endotheelcellen (het dringt ze binnen via de ACE-2-receptor) een immuunrespons die hun functioneren verstoort. De daaropvolgende dood van die cellen zorgt ervoor dat het angiotensine I-converterend enzym 2 (hACE2) de kallikreïne-bradykinine- en renine-angiotensine-reactiepaden activeert, wat vervolgens resulteert in een verhoogde vasculaire permeabiliteit, d.w.z. lekkende bloedvaten.
Dat is een heel intrigerend model, aangezien een soortgelijk model voor ME/cvs werd voorgesteld door de hypothese van Wirth en Scheibenbogen van vóór COVID.
Ten slotte beschadigt een overreactie van het immuunsysteem de verbindingen tussen de endotheelcellen, waardoor de bloedvaten gaan lekken en er een verhoogde stollingsneiging ontstaat.
De auteurs vermelden het niet, maar merk op dat een lekkende darmwand ook een probleem is bij langdurige COVID en ME/cvs en dat dezelfde ACE-2-receptor die betrokken is bij COVID-19, ME/cvs en POTS ook in de darmen wordt aangetroffen. Het is denkbaar dat dit de oorzaak is van of bijdraagt tot de PDS-achtige symptomen die vaak worden aangetroffen bij COVID-19, langdurige COVID alsook bij ME/cvs en POTS.
Zouden problemen met deze receptor de oorzaak kunnen zijn van problemen in de bloedvaten, de darmen en de hersenen bij al deze ziekten? Afgezien van een paar kleine studies en de recente aandacht van Wirth/Scheibenbogen, heeft deze receptor weinig studie of belangstelling gekregen bij ME/cvs en POTS.
Verklaring voor endotheelcelafbraak?
De endotheelcellen krijgen echter veel belangstelling in COVID-19, – in “Effect of SARS-CoV-2 proteins on vascular permeability” [Effect van SARS-CoV-2-eiwitten op vasculaire permeabiliteit], wendde een Israëlische onderzoeksgroep zich tot navelstrengen om ze te bestuderen. Met behulp van navelstrengen als bloedvatmodel brachten de Israëli’s de SARS-CoV-2-eiwitten (van het coronavirus) in het model in om te zien welke invloed deze hadden.
Opmerkelijk was dat bijna 70% van de coronaviruseiwitten een negatieve invloed had op de endotheelcellen die de bloedvaten bekleden. De Israëlische onderzoekers stelden voor dat een systeembreed probleem van lekkende bloedvaten de oorzaak zou kunnen zijn van de veelheid aan symptomen en aandoeningen die met het virus in verband worden gebracht. In hun laatste hypothesepaper, “An attempt to explain the neurological symptoms of Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome” [Een poging om de neurologische symptomen van Myalgische Encefalomyelitis/Chronisch Vermoeidheidssyndroom uit te leggen], meldden Wirth en Scheibenbogen dat niet minder dan 5 studies schade aan de endotheelcellen hebben gevonden bij langdurige COVID.
In een andere studie werd gebruik gemaakt van de zogenaamde “evolutionaire correlatie” om eiwitten te ontdekken die samen met de ACE-2-receptor waren geëvolueerd. Het doel was om eiwitten te ontdekken die een wisselwerking hadden met die receptor. De studie onderscheidde verschillende stollingscascade-eiwitten, de immuunresponseiwitten en eiwitten die geassocieerd worden met de androgeenreceptor.
Maak je geen zorgen als je nog nooit gehoord hebt van “evolutionaire correlatie” of het gebruik van navelstrengen om de effecten van eiwitten op de bloedvaten te bestuderen. Geen enkele studie naar ME/cvs heeft geprobeerd zoiets te doen – en het zal ook in de nabije toekomst waarschijnlijk niet gebeuren. In feite zullen we moeten wennen aan nieuwe technologieën die opduiken waar we nog nooit van hebben gehoord of zelfs maar aan hebben gedacht. Het is iets typisch voor het coronavirus.
Microklonters en amyloïde eiwitten, oh hemel…
Over stolling gesproken… de Ierse studie hierboven vermeld, die veel verder ging dan eender welke stollingsstudie tot nu toe is uitgevoerd bij ME/cvs, vond een verscheidenheid aan “protrombotische veranderingen”. Het suggereerde namelijk dat langdurige COVID-patiënten de neiging hebben om bloedklonters te produceren.
De neiging van het coronavirus om microklonters voort te brengen, zou ook kunnen helpen verklaren waarom COVID-19 zo veel vaker dan de griep een uitlokker is van ME/cvs-achtige toestanden zoals langdurige COVID. In juli 2020 vond een studie 9 keer meer kleine bloedklonters in de longen van mensen met COVID-19 in vergelijking met mensen met griep, en misschien is dat wel een sleutelkenmerk in aanhoudende, postinfectieuze ziektebeelden.
In augustus bleek uit een Zuid-Afrikaanse studie, “Persistent clotting protein pathology in Long COVID/Post-Acute Sequelae of COVID-19 (PASC) is accompanied by increased levels of antiplasmine” [Persisterende klonterende eiwitpathologie in langdurige COVID/Postacute Sequelae van COVID-19 (PASC) gaat gepaard met verhoogde niveaus van antiplasmine], dat mensen met zowel acute als langdurige COVID moeilijkheden hadden met het afbreken van de plasma-eiwitten in hun bloed.
Dit “pathologisch fibrinolytisch systeem” blijkt te resulteren in “persisterende afwijkende (amyloïde) microklonters”. Het klaarblijkelijke onvermogen van langdurige COVID-patiënten om zich te ontdoen van hun verkeerd gevouwen eiwitten (d.w.z. microklonters) bleek hun bloed te verstoppen. De auteurs speculeerden dat dit veroorzaakt zou kunnen zijn door een langdurige ontstekingstoestand. Helaas leek het niet te verdwijnen na verloop van tijd.
Het maakte Baraniuks studie over het cerebrospinaal proteoom uit 2005 echter des te interessanter. Baraniuk rapporteerde dat bij ME/cvs “het proteoom opmerkelijk was door het aantal eiwitten geassocieerd met eiwitmisvouwing en cerebrovasculaire amyloïdosesyndromen“. Er werden bewijzen gevonden van amyloïde afzetting in de bloedvaten, en een verzwakking van de bloedvatwanden. Baraniuk speculeerde dat gelokaliseerde bloedingen, veroorzaakt door amyloïde afzetting in de bloedvaten, zich zouden kunnen voordoen in de hersenen van ME/cvs-patiënten.
De ontdekking van microklonters en de afbraak van het fibrinolytisch systeem dat ze moet verwijderen, zijn intrigerend, gezien de hypercoagulatie die ongeveer 20 jaar geleden bij ME/cvs werd vastgesteld.
Terug in de tijd? Een studie naar ME/cvs uit 1992
De bevinding rond amyloïde bracht ons echter terug naar een nog vroegere bevinding in ME/cvs – de bevinding uit 1992 over wijdverspreide puntvormige hyperintensiteiten in de hersenen van mensen met ME/cvs.
Destijds wisten de onderzoekers niet wat te doen met die bevinding, maar in 2020 vond Avindra Nath bewijs van soortgelijke verdunde, lekkende bloedvaten (”puntvormige hyperintensiteiten”) in de hersenen van COVID-19-patiënten.
Nath suggereerde dat een reeks kleine beroertes waren opgetreden in de hersenen van COVID-19-patiënten en stelde zelfs voor dat deze laesies problemen zouden kunnen veroorzaken met hartslag, ademhaling, enz. Nath ondernam vervolgens een neurologisch onderzoek bij langdurige COVID-patiënten dat ons veel zou kunnen vertellen.
Vervormde rode bloedcellen?
Dan is er de vervormbaarheid van de rode bloedcellen – de potentieel unieke bijdrage van ME/cvs aan het onderzoeksdomein van langdurige COVID. Als er een ontstekingsmilieu rond de rode bloedcellen bestaat, zou dat gevolgen kunnen hebben voor de rode bloedcellen zelf. De vervormbaarheid van rode bloedcellen lijkt niet veel belangstelling te krijgen in langdurige COVID-kringen.
Een Russische studie vond echter massale schade aan de rode bloedcellen, opeengestapelde, geaggregeerde erytrocyten (rode bloedcellen) die in staat zijn het “microvasculaire bed” te verstoppen en de zuurstoftoevoer naar de weefsels te verminderen bij, en dat is opmerkelijk, milde COVID-19-patiënten. Er werd voorgesteld dat antitrombotische geneesmiddelden zouden kunnen helpen. Dr. Holtorf heeft opgemerkt dat hij heparine nuttig vond bij sommige mensen met ME/cvs.
Het project rond vervormbaarheid van rode bloedcellen, gefinancierd door de Open Medicine Foundation in het ME/CFS Collaborative Research Center aan Stanford University, begon echter al voordat COVID de kop opstak, en het blijft zich ontwikkelen.
De saga over de vervormbaarheid van RBC’s bij ME/cvs begon met een bevinding van onderzoekers van San Jose State University en ging van daaruit naar Stanford. Sinds kort spelen ook onderzoekers van de Universiteit van Californië in Davis een rol in het verhaal.
De voortdurende evolutie van het project suggereert dat vervormde rode bloedcellen de bloedstroom zouden kunnen belemmeren in dat laatste, meest cruciale knooppunt – de microcapillairen die bloed leveren aan de spieren.
Helaas lijkt het medische onderzoekers tot hier toe te zijn ontgaan dat dit een probleem zou kunnen zijn en ontbrak de technologie om het probleem goed te beoordelen. Dus deed Ron Davis wat Ron Davis altijd doet – hij begon, in samenwerking met de teams van Stanford en UC Davis, een microfluïdisch apparaat te ontwikkelen waarmee men dat wél kan.
Davis verwacht dat dit instrument aan een paar mooie parameters zal voldoen: het zal niet duur zijn, het zal gemakkelijk te bedienen zijn in verschillende klinische settings, en het zal in korte tijd resultaten opleveren.
Met de toegenomen nadruk op klontering en oxidatieve stress, de rode bloedcellen en de microcirculatie, komt dit project op een uitstekend moment, niet alleen voor ME/cvs maar mogelijk ook voor langdurige COVID.
Verschillende wegen leiden naar Rome…
Het gezegde “alle wegen leiden naar Rome” betekent simpelweg dat er veel verschillende wegen zijn om op de plaats van bestemming te komen; in dit geval naar de vermoeiende, inspanningsintolerante toestand van ME/cvs, langdurige COVID, enz. Lekkende bloedvaten voor of na de slagaders, microstolsels, amyloïde-afzettingen, massieve vasodilatatie en/of misvormde rode bloedcellen zouden allemaal kunnen bijdragen.
Deze studies – afkomstig uit de V.S., Ierland, Zuid-Afrika, en andere landen – tonen een opmerkelijke reeks van nieuwe technologieën die in dienst zijn gesteld om COVID-19 en langdurige COVID te begrijpen. Het gaat vooral om nieuwe technologieën die mogelijk zullen doordringen tot de grondslag van complexe, multisysteemziekten zoals ME/cvs.
Als je op zoek bent naar een multisysteemoorsprong, dan zijn de bloedvaten een geweldige plaats om te beginnen. Eén ding is zeker: door de saga van langdurige COVID zal er veel geleerd zal worden over de endotheelcellen, de bloedvaten, de rode bloedcellen, en de microcirculatie – allemaal potentieel vitale kwesties voor ME/cvs. Als langdurige COVID een endotheelziekte blijkt te zijn, dan zullen deze studies zeker routekaarten opleveren die gebruikt zullen worden bij ME/cvs.
Langdurige COVID doet dus nu al wat mensen met ME/cvs ervan hadden gehoopt. Het brengt nieuwe technologieën en nieuwe onderzoekers naar het studieveld van de postinfectieuze ziektetoestanden, evenals een verhoogde focus op factoren waarvan we reeds denken dat ze een belangrijke rol spelen in deze ziekten, en het geeft ons nu al potentiële inzichten.
De Kernpunten
- Omdat de bloedvaten het “levenssap” (zuurstof in het bloed) leveren dat de mitochondriën gebruiken om energie te produceren, is het van cruciaal belang dat ze vrij en helder stromen.
- David Systroms invasieve inspanningsstudies bij ME/cvs suggereren echter dat dit niet het geval is en dat de bloedvaten op twee verschillende manieren tekortschieten: in de ene groep patiënten wordt het bloed weggeleid van de spieren, kort voordat het daar aankomt. In een andere groep gaat het bloed verloren nadat het door de spieren is gegaan, waardoor het hart minder bloed heeft om te pompen.
- Recent gaat de aandacht in langdurige COVID en COVID-19 naar de endotheelcellen die de bloedvaten bekleden en de schade die het SARS-CoV-2-coronavirus daaraan kan hebben toegebracht toen het via de ACE-2-receptor de bloedvaten binnendrong. Deze cellen verwijden de bloedvaten wanneer dat nodig is, beschermen de bloedvaten tegen lekken en produceren pro-inflammatoire cytokines.
- Er is tot nu toe zo veel schade aan endotheelcellen gevonden dat sommige onderzoekers beweren dat langdurige COVID een “enodotheliopathie” is; d.w.z. een ziekte van de endotheelcellen.
- Zowel studies naar ME/cvs als naar fibromyalgie hebben gesuggereerd dat er schade is aan de endotheelcellen die de bloedvaten bekleden. Eén FM-studie suggereerde zelfs dat schade aan de endotheelcellen kenmerkend zou kunnen zijn voor die ziekte.
- Uit een Israëlische studie waarbij navelstrengen als model voor bloedvaten werden gebruikt, bleek dat niet minder dan 70 procent van de eiwitten die het SARS-CoV-2-coronavirus produceert, op een of andere manier een negatieve invloed hebben op de bloedvaten.
- Een andere studie, die gebruik maakte van de zogeheten “evolutionaire correlatie”, suggereerde dat veel van de eiwitten die het virus produceert, van invloed zijn op het stollingsproces in het bloed.
- Verschillende studies suggereren dat het vermogen van het virus om microklonters in het bloed te produceren, de reden kan zijn waarom het zo veel vaker dan de griep een ME/cvs-achtig ziektebeeld veroorzaakt zoals langdurige COVID. Eén studie vond negen keer zoveel microklonters bij COVID-19-patiënten in vergelijking met grieppatiënten.
- Een andere studie suggereerde dat hoge niveaus van amyloïden (verkeerd gevouwen eiwitten) betrokken waren bij de verhoogde klontering die in COVID-19 werd gevonden.
- Dat was interessant, gezien de resultaten van een proteoomstudie in cerebrospinaal vocht bij ME/cvs uit 2005, die de aanwezigheid van amyloïdeproteïnen aantoonde. Het stelde voor dat verkeerd gevouwen eiwitten ingebed in de bloedvaten van de hersenen van ME/cvs-patiënten kleine lekken veroorzaakten.
- De bevinding van Avindra Nath van puntvormige hyperintensiteiten die lekkende bloedvaten leken te veroorzaken in de hersenen van de COVID-19-patiënten, deed denken aan een bevinding uit 1992 van wijdverspreide puntvormige hyperintensiteiten in de hersenen van ME/cvs-patiënten.
- Misvormde rode bloedcellen zouden ook de bloedstroom kunnen belemmeren. Ze werden gevonden in COVID-19, maar het zijn ME/cvs-onderzoekers van Ron Davis’ Collaboratief ME/cvs-Onderzoekscentrum aan Stanford die de leiding hebben. Om te beoordelen of vervormde rode bloedcellen problemen veroorzaken, zijn zij bezig met het ontwikkelen van goedkope en effectieve manieren om de bloedstroom door de microcapillairen te beoordelen.
- Bloedvaten die lekken, vertonen in verschillende gebieden, microklonters, vernauwde bloedvaten, en misvormde rode bloedcellen zouden allemaal een impact kunnen hebben op de bloedstroom, en dus de zuurstofstroom, naar de mitochondriën in langdurige COVID en ME/cvs.
- COVID-19 doet precies wat we hadden gehoopt dat het zou doen: het heeft het onderzoek naar gebieden van cruciaal belang in ME/cvs op gang gebracht, en produceert nieuwe technologieën, inzichten, en zelfs behandelingsmogelijkheden (bv. Bruce Pattersons pogingen om het bloedvatprobleem op te lossen).
© Health Rising, 16 december 2021. Vertaling Zuiderzon, redactie Abby, ME-gids.
