Van het centrale zenuwstelsel tot langdurige COVID tot energiestoornis – Dr. Anthony Komaroff geeft zijn perspectief op meer dan 30 jaar wetenschappelijk onderzoek naar myalgische encefalomyelitis/ chronisch vermoeidheidssyndroom (ME/cvs) en postacute virale ziekten.
Door Bronc en Eric Pyrrhus
Dr. Anthony Komaroff is echt goed op dreef. Hoewel hij een soms gereserveerde academicus is, spreekt hij zich de laatste tijd steeds meer uit. Waar heeft hij het over gehad, en waarom nu? Phoenix Rising sprak met de vriendelijke dokter, en vat hier een aantal van zijn recente publicaties en interviews samen.
Voor wie hem niet kent: Dr. Komaroff is hoogleraar geneeskunde aan de Harvard Medical School en hoofdarts in het Brigham and Women’s Hospital in Boston. Hij heeft meer dan 230 onderzoeksartikelen en twee boeken gepubliceerd.
Hij publiceert sinds het eind van de jaren ’80 onderzoekspapers over ME/cvs en is momenteel lid van het adviesorgaan van de Amerikaanse National Institutes of Health voor onderzoek naar ME/cvs.
“Sinds de heropleving van de interesse in ME/cvs 35 jaar geleden, zijn er geheel nieuwe technologieën beschikbaar gekomen die artsen en biomedische wetenschappers in staat stellen om de menselijke biologie te bestuderen op manieren die voorheen niet mogelijk waren,” verklaarde Dr. Komaroff in een recent commentaar.
“In feite hebben deze en andere technologieën dingen aan het licht gebracht die de standaardlaboratoriumtests niet kunnen – afwijkingen die voorheen onzichtbaar waren voor artsen.”
Toen we hem vroegen welke nieuwe ontwikkelingen in ME/cvs-onderzoek er voor hem uitsprongen, antwoordde hij:
De onderliggende biologische afwijkingen bij ME die volgens mij het best zijn vastgesteld, betreffen de hersenen en het autonome zenuwstelsel, chronische activering en uitputting van delen van het immuunsysteem, defecten in het energiemetabolisme en een algemene hypometabole toestand, en afwijkingen van het microbioom in de darmen. Ik denk dat het aannemelijk is dat ze allemaal aanwezig zijn, en allemaal met elkaar in verband staan. Voor mij is de belangrijkste onderzoeksagenda te begrijpen hoe deze afwijkingen met elkaar in verband staan.
—Dr. Anthony Komaroff
De hersenen en het autonome zenuwstelsel
In een recente review dat hij samen met Dr. Ian Lipkin heeft geschreven, legt Dr. Komaroff uit dat “een grote verscheidenheid aan objectieve afwijkingen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en het autonome zenuwstelsel gerapporteerd zijn bij ME/cvs. Hoewel de literatuur enkele tegenstrijdige rapporten bevat, heeft het overgrote deel van het gepubliceerde bewijs [bepaalde afwijkingen] geïdentificeerd.”
Een van die afwijkingen, die 30 jaar geleden voor het eerst werd opgemerkt, kan worden gezien met beeldvorming met magnetische resonantie (MRI) van de hersenen van patiënten. Wat aanvankelijk “ongeïdentificeerde heldere objecten” werden genoemd, staan nu bekend als “wittestofafwijkingen” of “T2-hyperintensiteiten”.
Zelfs na 30 jaar blijft de precieze aard van deze abnormaliteiten onduidelijk. “Tenzij een onderzoeker een autopsiemonster heeft om te correleren met MRI-bevindingen, is de oorzaak van de MRI-bevindingen vaak speculatie,” legde Komaroff uit aan Phoenix Rising.
“Wat de oorzaak van T2-hyperintensiteiten betreft, zijn verwijde perivasculaire ruimten een duidelijke mogelijkheid, evenals kleine gebieden van demyelinisatie.”
Een andere hersenafwijking is echter geheel onzichtbaar op MRI-beelden: neuro-inflammatie. In tegenstelling tot klassieke ontstekingen, waarbij immuuncellen betrokken zijn die normaal in het bloed verblijven, zijn bij neuro-inflammatie immuuncellen betrokken die alleen in de hersenen leven. Aangezien de activatie van deze “in weefsel residerende” immuuncellen niet leidt tot enige zwelling, lijken MRI-beelden van neuro-inflammatie volkomen normaal.
Toen we Dr. Komaroff vroegen naar de vooruitgang in de studie van neuro-inflammatie, was zijn antwoord kort en omzichtig. “Michael VanElzakker en collega’s voeren studies uit naar neuro-inflammatie bij [mensen met ME], maar de resultaten zijn preliminair.”
In zijn recente review met Dr. Lipkin gaf hij echter meer uitleg.
“Verschillende studies hebben wijdverspreide activatie van zowel astrocyten als microglia gerapporteerd bij mensen met ME/cvs. Cognitieve disfunctie (‘hersenmist’) kan een weerspiegeling zijn van cytokines geproduceerd door immuunactivatie (hetzij perifeer of in het CZS) waarvan bekend is dat ze vermoeidheid en cognitieve en stemmingsstoornissen veroorzaken. […] Omdat dit goed is gedocumenteerd voor cytokinen die in de bloedsomloop worden gedetecteerd, is het minstens zo waarschijnlijk wanneer cytokinen in de hersenen worden gegenereerd door neuro-inflammatie.”
Wat als bevestigd wordt dat neuro-inflammatie inderdaad voorkomt in de hersenen en het ruggenmerg? Betekent dit dat de term “encefalomyelitis” een accurate beschrijving zou zijn van ME/cvs? Toen een van ons deze vraag stelde aan Dr. Komaroff in 2014, deed zijn antwoord meer dan een paar wenkbrauwen fronsen.
“Ja. Als het bevestigd zou worden door meerdere andere onderzoekers, zou dat voor mij betekenen dat er een laaggradige, chronische encefalitis is bij deze patiënten. Het zou kunnen dat we mogelijk verblind zijn door het beeld dat wij als artsen hebben van encefalitis als een acute en vaak dramatische klinische presentatie die zelfs fataal kan zijn, en dat we het daarom niet mogelijk achten dat er zoiets kan zijn als een langdurige (vele jaren lang), cyclische, chronische neuro-inflammatie en dat het dat is wat ten grondslag ligt aan de symptomen van deze ziekte.”
Langdurige COVID
We hebben theorieën, theorieën die gebaseerd zijn op behoorlijk substantieel bewijs – ik denk dat de meeste mensen op dit gebied denken dat [bij] zowel ME/cvs als langdurige COVID de symptomen primair worden veroorzaakt door afwijkingen in de hersenen, waaronder een activering van het immuunsysteem in de hersenen – of neuro-inflammatie – autoantilichamen of een auto-immuunziekte die doelwitten in de hersenen [aanvalt] – verminderde bloedtoevoer naar de hersenen veroorzaakt door afwijkingen van het autonome zenuwstelsel, [… ] en dan ten slotte door een afwijking en een falen van de cellen in de hersenen om voldoende energiemoleculen te produceren om aan de behoeften van de hersenen te voldoen. Al deze dingen zijn gedocumenteerd bij ME/cvs en zijn waarschijnlijk ook van toepassing op langdurige COVID.
Dr. Anthony Komaroff
De coronaviruspandemie heeft een hoop dingen veranderd. En toch, hoe meer dingen veranderen, hoe meer ze hetzelfde lijken te blijven.
“Langdurige COVID lijkt heel erg op de ziekte die ME/cvs heet,” beweerde Dr. Komaroff in een recent interview met Solve ME.
“Dat is een ziekte die voor het eerst werd beschreven in de 19e eeuw, misschien zelfs eerder dan dat. [Het volgt vaak op één of andere besmettelijke ziekte. […] Het lijkt erg op wat we zien bij langdurige COVID. [Het is aannemelijk dat, na een aantal verschillende infecties, dezelfde slepende postinfectieuze […] ziekte kan optreden.
Langdurige COVID is zonder twijfel een noodsituatie voor de volksgezondheid. Miljoenen voorheen gezonde mensen leidden vóór de pandemie een perfect productief leven, maar worden nu getroffen door slopende symptomen en een diep ongeloof vanwege vrienden, familie en artsen.
Sommigen worden ook getroffen door een uitgesproken ongemakkelijk gevoel wanneer iemand langdurige COVID probeert te vergelijken met ME/cvs, wat volkomen begrijpelijk is.
“In de Verenigde Staten hebben we afgelopen zomer geschat dat de pandemie voor 2,5 miljoen gevallen van langdurige COVID zou kunnen zorgen. Dat was gebaseerd op vrij conservatieve aannames. Ik ben bang dat die nu, begin 2021, te conservatief lijken. […] Dus ik denk dat die 2,5 miljoen waarschijnlijk een onderschatting is,” waarschuwde Dr. Komaroff in het interview.
“In de VS waren er vóór de COVID-pandemie ongeveer 2,5 miljoen mensen met ME/cvs. Dus, als de conservatieve projecties van nog eens 2,5 miljoen gevallen van langdurige COVID waar blijken te zijn, betekent dat dat de populatie van mensen met deze slepende postinfectieuze ziekten in het komende jaar of twee zal verdubbelen in de Verenigde Staten.”
Maar Dr. Komaroff ziet een reële reden tot hoop.
“Gelukkig bevat het in december aangenomen wetsvoorstel voor COVID-steun veel middelen voor onderzoek. […] Ik denk dat de onderzoeksvragen die we moeten stellen – […] Wat gebeurt er in de hersenen – […] te maken hebben met het immuunsysteem van de hersenen, met het autonome zenuwstelsel, met het energiemetabolisme, die de de oorzaak kunnen zijn van de symptomen van de ziekte. Als we dat begrijpen, zullen we therapeutische doelwitten hebben waarvan ik denk dat ze mensen beter zullen maken.”
Natuurlijk weet niemand precies wat de toekomst brengt. Maar langdurige COVID kan inderdaad het keerpunt blijken te zijn voor postacute virale ziekten – het punt waarop de enorme omvang van het probleem ertoe leidt dat meer mensen zoals Dr. Komaroff zich met urgentie uitspreken, dat er meer onderzoeksgelden beschikbaar komen en dat meer slimme mensen de handen uit de mouwen steken om uit te zoeken hoe het probleem kan worden opgelost.
Verstoord energiemetabolisme
In zijn recente review met Dr. Lipkin, benadrukte Dr. Komaroff ook de bevindingen van een verstoord energiemetabolisme. “ME/cvs wordt gekenmerkt door een algemene verstoring in de energieproductie, een algemene hypometabole toestand, en [oxidatieve stress] die kan bijdragen tot de pathogenese van vermoeidheid.
Aangezien recente hypotheses de mogelijkheid hebben overwogen dat mitochondriale disfunctie aan de basis zou kunnen liggen van het verstoord energiemetabolisme, vroegen wij hem naar recente vooruitgang in ons begrip van mitochondriale disfunctie.
“Er zijn steeds meer aanwijzingen dat de productie van energiemoleculen (ATP) uit alle noodzakelijke bronnen – zuurstof, glucose, vetzuren en aminozuren – verstoord is. Maar wat de oorzaak is van deze verminderde energieproductie, dat blijft onduidelijk,” reageerde hij.
Als het verstoorde energiemetabolisme niet te wijten is aan een disfunctie van de mitochondriën, wat zou er dan nog meer achter kunnen zitten?
Bevindingen uit recente studies van metabolomica (de studie van alle moleculen in het lichaam die betrokken zijn bij cellulaire voeding) kunnen enkele aanwijzingen geven.
“Studies naar [metabolomica] hebben bewijs gevonden van […] een algemene hypometabole toestand, gekenmerkt door verlaagde niveaus van de meeste [cellulaire voedingsstoffen en bijproducten,]” benadrukte Dr. Komaroff in de recente review.
Als lage niveaus van cellulaire voedingsstoffen inderdaad de oorzaak zijn van de verstoorde energieproductie, wat zit er dan achter de lage niveaus van cellulaire voedingsstoffen?
Een mogelijkheid is oxidatieve stress – een cellulaire aandoening waarbij voedingsstoffen uitgeput raken door het chemische proces van oxidatie. In het bijzonder wordt in de review opgemerkt dat in studies “verhoogde niveaus van pro-oxidanten […] die correleren met de ernst van de symptomen” en “verlaagde niveaus van antioxidanten […] die correleren met de ernst van de symptomen” zijn gevonden.
Bovendien heeft “beeldvorming met magnetische resonantie (MRI) van de hersenen verhoogde niveaus van ventriculair melkzuur aangetoond die overeenkomen met oxidatieve stress”.
Dus als oxidatieve stress cellulaire voedingsstoffen kan afbreken, wat resulteert in een verstoord energiemetabolisme, wat zit er dan achter de oxidatieve stress zelf?
In de geneeskunde is de gebruikelijke verdachte van oxidatieve stress chronische ontsteking. “De [oxidatieve stress] die een centraal kenmerk is van ME/cvs; kan een marker zijn voor […] ontsteking als reactie op infectie of letsel,” merkte de review op.
Dr. Komaroff en Dr. Lipkin benadrukten in de review echter dat de opeenvolging van gebeurtenissen verre van duidelijk is:
Naast het bepalen van de afzonderlijke componenten in de pathogenese van ME/cvs – chronische ontsteking, [oxidatieve stress], defect energiemetabolisme – moeten we ook begrijpen hoe deze componenten op elkaar inwerken. Verschillende zijn in twee richtingen gerelateerd. Ontsteking kan bijvoorbeeld [oxidatieve stress] veroorzaken die op zijn beurt mitochondriaal DNA en membranen kan beschadigen. Omgekeerd kan mitochondriale disfunctie ontsteking opwekken, net als [oxidatieve stress] voldoende kan zijn om weefsel te beschadigen.
Dr. Anthony Komaroff en Dr. Ian Lipkin
PEM, slaap, en biomarkers
Hoe zit het met al het andere onderzoek dat wordt uitgevoerd? Onderzoek dat probeert objectief de aard van postexertionele malaise (PEM) te begrijpen of slaapafwijkingen te karakteriseren? En zijn we al dichter bij een biomarker die uiteindelijk tot een diagnostische test zou kunnen leiden?
Postexertionele Malaise:
Toen we Dr. Komaroff vroegen naar vooruitgang in ons begrip van postexertionele malaise (PEM), antwoordde hij: “Ik denk dat de meest relevante vooruitgang de groeiende erkenning is dat de 2-daagse cardiopulmonale inspanningstest (CPET) fysiologische afwijkingen veroorzaakt die de symptomen van postexertionele malaise goed zouden kunnen verklaren.”
“Neuromusculaire studies na de inspanning tonen een verlaagde anaerobe drempel en piekarbeid aan, vooral na een tweede inspanningstest 24 uur later, evenals verhoogd melkzuur in de spieren en de noodzaak om extra hersengebieden te rekruteren om te reageren op cognitieve uitdagingen (zoals aangetoond door functionele MRI),” verduidelijkte hij in zijn recente review met Dr. Lipkin.
Slaap:
Helaas zijn veel mensen met ME/cvs goed bekend met chronische slapeloosheid en/of niet-verkwikkende slaap. Dus vroegen we Dr. Komaroff of er enige vooruitgang is geboekt in ons begrip van slaap.
“Er is bewijs dat al 25 jaar teruggaat dat mensen met ME elke nacht minder lang een diepe, herstellende slaap hebben, en een neiging hebben om wakker te worden als ze in een diepe slaap vallen. Maar ik denk niet dat iemand weet waarom dit zo is. Het is gewoon een andere manifestatie van iets dat mis is met de functie van de hersenen,” antwoordde hij.
Biomarkers:
Een belangrijk obstakel voor patiënten om een tijdige diagnose van hun ziekte te krijgen, is het ontbreken van een effectieve diagnostische test voor de ziekte. Dus vroegen we deze vriendelijke dokter naar biomarkers, en of we al dichter bij een echte diagnostische test voor ME/cvs zijn.
“Heel wat tests tonen zijn veelbelovend in het onderscheiden van [mensen met ME] van gezonde controlepersonen van dezelfde leeftijd en geslacht. Meer onderzoek is nodig om te zien hoe deze tests presteren bij mensen met andere ziekten die vermoeidheid veroorzaken, zoals multiple sclerose, systemische lupus erythematosus, depressie, narcolepsie, congestief hartfalen, enz.”
Toen hij gevraagd werd een veelbelovende biomarker te noemen, antwoordde hij: “Er zijn er zoveel dat ik geen antwoord uit mijn hoofd kan geven. […] Je hebt me in ieder geval gemotiveerd om te proberen het goed te doen, en het antwoord om te zetten in een wetenschappelijk overzichtsartikel.”
En enkele luttele weken later kwam er een artikel. In een commentaar getiteld “Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome: When Suffering Is Multiplied,” [Myalgische Encefalomyelitis/Chronisch Vermoeidheidssyndroom: wanneer lijden verveelvoudigd wordt] gaf Dr. Komaroff zonder omhaal een toelichting op de overvloed aan potentiële biomarkers en hun betekenis:
Routinematige labotestresultaten zijn vaak normaal, waardoor de vraag rijst of er onderliggende objectieve afwijkingen zijn. In de afgelopen 20 jaar hebben nieuwe onderzoekstechnologieën echter een reeks biologische afwijkingen aan het licht gebracht bij mensen met ME/cvs. [Jammer genoeg leidden de normale resultaten van “standaard” laboratoriumtests ertoe dat sommige artsen […] concludeerden dat er geen onderliggende biologische abnormaliteiten waren die de symptomen veroorzaakten. […] De normale resultaten […] waren voor hen voldoende om een oordeel te vellen. Het was een hard oordeel: “Er is niets mis met je.” Voor deze artsen was het een efficiënte oplossing: het veranderde hun probleem – het ontbreken van een diagnose die zij geacht werden te stellen – in het probleem van hun patiënt. Wanneer de patiënten werd verteld, impliciet of expliciet, dat hun symptomen ingebeeld waren, verveelvoudigde dat het lijden.
-Dr. Anthony Komaroff
Bronc is een voormalig historicus die actief is in zijn plaatselijke ME-steungroep. Hij houdt ervan wetenschappers te interviewen die betrokken zijn bij ME-onderzoek om zichzelf en anderen te helpen hun ziekte beter te begrijpen.
Eric Pyrrhus is een wetenschapper met een interesse in flavivirussen, coronavirussen en beeldvormingstechnologie. Hij heeft aan de Columbia University en de University of Pennsylvania gestudeerd, en is afgestudeerd aan de U.C. Berkeley en de UCSF Medical School. Hij heeft biomedische wetenschappen, bio-informatica, biomedische beeldvorming, biosensoren, computerwetenschappen, kunstmatige intelligentie en bedrijfskunde gestudeerd.
© Phoenix Rising, 22 augustus 2021. Vertaling Zuiderzon, redactie Abby, ME-gids.
