De kernpunten
- Een recente Australische studie van de Open Medicine Foundation gebruikte metabolomische gegevens van meer dan 1000 ME/cvs-patiënten in de UK Biobank om te zoeken naar biomarkers.
- De 168 biomarkers die in verband worden gebracht met ME/cvs, werden gedomineerd door … raad eens? Lipiden (vetten)! Lipiden zien opduiken bij ME/cvs is al snel geen verrassing meer. Vetten (lipiden) leveren de meest geconcentreerde energiebron in het lichaam, en metabolomische en andere studies suggereren dat de vetzuursynthese – en dat betekent mitochondriale energieproductie – niet zo goed verloopt bij ME/cvs.
- Eén specifieke biomarker – de totale triglyceriden-fosfoglyceridenverhouding (TG/PG) – viel op – en ging gepaard met een 50% hoger risico op ME/cvs. Een hoge TG/PG-verhouding lijkt een recept voor problemen met de energieproductie, omdat dit kan resulteren in een lage mitochondriale output (vaak geassocieerd met oxidatieve stress) en beschadigde celmembranen (veroorzaakt door oxidatieve stress). Deze verhouding wordt vaak gebruikt om metabole en cardiovasculaire stoornissen te beoordelen.
- Gezien de recente blog over de mogelijkheid dat het metabool syndroom bij deze ziekten voorkomt, is het de moeite waard om op te merken dat hoge TG/PG-verhoudingen ook voorkomen bij het metabool syndroom en insulineresistentie. (Au!)
- Deze bevindingen sluiten naadloos aan bij eerdere onderzoeksresultaten die suggereren dat de celmembranen bij ME/cvs-patiënten worden “gedestabiliseerd” (uit elkaar gerukt door vrije radicalen), dat de celsignalering wordt verstoord (cellen kunnen dood in het water liggen en niet meer reageren) en dat er sprake is van een ontregelde werking van de immuuncellen.
- De verhoogde alanine- en BCAA-niveaus bij vrouwen in het bijzonder, suggereerden, voor het eerst dat ik me kan herinneren, een metabe reden waarom meer vrouwen ME/cvs zouden kunnen hebben. Het blijkt dat vrouwen, meer nog dan mannen, afhankelijk zijn van een proces dat anaplerose heet om hun mitochondriën aan te vullen, wat de nadruk legt op de opname van aminozuren.
- Als de mitochondriën te snel uitgeput raken, zal het lichaam van vrouwen weefsels gaan afbreken om de benodigde aminozuren te leveren. Dat zou kunnen resulteren in het preferentiële gebruik van aminozuren (in plaats van de efficiëntere vetzuren of koolhydraten) om de mitochondriën aan te drijven.
- Hoewel deze studie geen metabolomische signatuur opleverde, benadrukte ze wel opnieuw de rol die lipidenproblemen lijken te spelen bij ME/cvs.
- De auteurs bouwden ook een model dat ze in toekomstige studies willen gebruiken als de ME/cvs-gegevens van andere grote biobanken beschikbaar komen.
- Merk op dat deze studie
–volledig werdenondersteund door non-profits – in dit geval de Open Medicine Foundation en de Mason Foundation. - Merk ook op dat dankzij twee gulle gevers (die $ 800.000 doneerden – mooi!) de Open Medicine Foundation is begonnen aan een groot BioQuest biomarkeronderzoek waarbij meer dan 10.000 eiwitten en metabolieten worden gemeten in bloedmonsters van maximaal 1.200 patiënten en controles (whoa!). Hopelijk wordt dit de studie die ons eindelijk de ongrijpbare biomarkers oplevert waar onderzoekers naar op zoek waren. De studie is gedeeltelijk gefinancierd.
Er zijn metabolomische studies en dan is er de studie “Discriminating Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome and comorbid conditions using metabolomics in UK Biobank” [Myalgische Encefalomyelitis/ Chronischevermoeidheidssyndroom en comorbide aandoeningen onderscheiden met behulp van metabolomics in UK Biobank].
Deze Australische studie – ontworpen door Chris Armstrong en Katherine Huang van de Melbourne ME/CFS Collaboration, en gefinancierd door de Open Medicine Foundation en de Mason Foundation – gebruikte (veel) gegevens van de UK Biobank om deze unieke studie te produceren.
Deze studie laat zien hoe nuttig het is om ingebed te zijn in een enorme database met meerdere ziekten. Tussen de 500.000 monsters van de UK Biobank zitten meer dan 2.000 monsters van mensen met de diagnose ME/cvs.
(De UK Biobank verschilt van de ME/CFS UK Biobank die bloed van ongeveer 600 donoren bevat, of het Decode ME-project dat 25.000 DNA-monsters bevat. De UK Biobank verzamelde zijn monsters van 2006-2010 en volgt de deelnemers gedurende 30 jaar).
Omdat de gegevens van de UK Biobank open zijn, hoefde het Australische team geen bloed af te nemen en een metabolomisch onderzoek uit te voeren – het hoefde alleen maar toegang te krijgen tot de gegevens die al in de biobank stonden en deze te analyseren. Daarmee was de jacht op de ongrijpbare biomarker voor ME/cvs geopend.
Resultaten
Die lipiden…alweer!
De 168 biomarkers die geassocieerd zijn met ME/cvs, werden gedomineerd door … lipiden (vetten)-biomarkers! Het opduiken van lipiden bij ME/cvs is al snel geen verrassing meer.
Vetten (lipiden) leveren de meest geconcentreerde energiebron in het lichaam, en metabolomische en andere studies suggereren dat de vetzuursynthese niet zo goed verloopt bij ME/cvs. Het lijkt erop dat de vetzuren de mitochondriën niet bereiken zoals ze zouden moeten, waardoor de mitochondriën voor energie afhankelijk zijn van minder energierijke aminozuren.
Een nare verhouding
De sterkste biomarkerassociatie die werd gevonden, was de verhouding tussen totale triglyceride en fosfoglyceride (TG/PG), waarbij een toename van de standaarddeviatie (SD) in de biomarker geassocieerd was met een 50% hoger risico op ME/cvs. (In een normale klokvormige curve past bijna 70% van de gegevens binnen 1 standaarddeviatie – wat betekent dat iedereen met een 30% hogere TP/PG-ratio dan gemiddeld een bijna 50% hoger risico had om ME/cvs te hebben).
Deze verhouding wordt vaak gebruikt om de gezondheid van stofwisseling en lipiden te beoordelen. Een hoge TG/PG-ratio wordt in verband gebracht met stofwisselingsstoornissen, cardiovasculair risico of aandoeningen zoals niet-alcoholische vervetting van de lever.
Het kan ook duiden op problemen met de energieproductie. Triglyceriden (TG) krijgen een slechte reputatie omdat hoge niveaus kunnen leiden tot ontstekingen en insulineresistentie. Triglyceriden zijn echter ook de belangrijkste manier waarop ons lichaam energie opslaat. Ze worden tijdens het sporten afgebroken tot vetzuren en gebruikt om ATP te produceren.
Fosfoglyceriden daarentegen zijn een hoofdbestanddeel van celmembranen, waaronder mitochondriale membranen – die een cruciale rol spelen bij de productie van ATP.
Hoge TG-niveaus zouden erop kunnen wijzen dat er problemen zijn bij het gebruik van deze vetzuren – en problemen met het vetzuurmetabolisme zijn precies wat we hebben gezien bij ME/cvs. De lage fosfoglycerideniveaus suggereren dat er problemen zijn met de celmembranen. Voeg deze samen en je hebt mogelijk een recept voor beschadigde mitochondriën – lage mitochondriale output (vaak geassocieerd met oxidatieve stress) en beschadigde celmembranen (veroorzaakt door oxidatieve stress).
Gezien de recente blog over de mogelijkheid dat het metabool syndroom bij deze ziekten voorkomt, is het de moeite waard om op te merken dat hoge TG/PG-verhoudingen ook voorkomen bij het metabool syndroom en insulineresistentie. Hoge TG/PG-verhoudingen zijn ook in verband gebracht met verhoogde niveaus van visceraal vet – het vet dat in onze spieren en organen terechtkomt – wat pathogeen is – en een reden, als je het je kunt veroorloven (en durft :)) om je gehalte aan visceraal vet te laten bepalen met een Dexan-scan.
Een andere metabolische afbraak: metabool syndroom, ME/cvs, fibromyalgie en langdurige covid [Engels]
In dit geval merkten de auteurs op dat de bevindingen wijzen op een probleem met het transport van triglyceriden en cholesterol. Deze bevinding komt overeen met een ander door de Open Medicine Foundation gefinancierd onderzoek door Alain Moreau in Canada, waarin hoge niveaus van een microRNA werden gevonden die mogelijk het vetmetabolisme remmen.
Die remming zou kunnen leiden tot verhoogde niveaus van VLDL-deeltjes en triglyceriden, die beide wijzen op stofwisselingsproblemen en kunnen resulteren in een verminderd glucosemetabolisme, insulineresistentie, atherosclerose en andere problemen. Zowel de VLDL-deeltjes als de glucosespiegels (mogelijk een teken van insulineresistentie) waren inderdaad verhoogd.
Deze bevindingen sluiten naadloos aan bij eerdere onderzoeksresultaten die suggereren dat de celmembranen bij ME/cvs-patiënten worden “gedestabiliseerd” (uit elkaar gerukt door vrije radicalen), dat de celsignalering wordt verstoord (cellen kunnen dood in het water liggen en niet meer reageren) en dat er sprake is van een ontregelde immuuncelwerking.
Nieuwe metabolische hypothese duikt op
Net als in andere studies kwam er een genderkloof aan het licht – en wel op een heel interessante manier. Verhoogde alaninespiegels bij vrouwen in het bijzonder en verhoogde BCAA-spiegels suggereerden dat bij vrouwen de preferentiële afbraak van aminozuren (in plaats van vetten of koolhydraten) voor energie verergerd was.
Daarmee kwamen de auteurs met een fascinerende nieuwe metabole reden waarom meer vrouwen dan mannen ME/cvs krijgen: hun verhoogde gebruik van een proces dat anaplerose wordt genoemd. Anaplerose verwijst naar hoe vrouwen – meer dan mannen – aminozuren gebruiken om de tussenproducten in de TCA, of krebscyclus, in de mitochondriën aan te vullen.
Je herkent misschien een aantal van deze tussenproducten, omdat, als ik het me goed herinner, ten minste twee ervan (oxaloacetaat, citraat) verminderd zijn aangetroffen bij ME/cvs. Ze omvatten oxaalacetaat, citraat, isocitraat, α-ketoglutaraat, succinyl-CoA, succinaat, fumaraat en malaat. Een recente blog meldde dat oxaloacetaat supplementatie zeer nuttig kan zijn bij sommige mensen met ME/cvs.
RESTORE ME? Oxaloacetate Scores in Randomized Controlled ME/CFS Trial [Engels]
Veel processen (verhoogde vraag naar energie, stofwisselingsstoornissen, oxidatieve stress, problemen met anaplerose, hypoxie (omstandigheden met weinig zuurstof), Warburg-effect en andere) kunnen deze tussenproducten uit de krebscyclus halen – waardoor je meer aminozuren nodig hebt om ze weer aan te vullen en de cyclus gaande te houden.
Dit zou ertoe kunnen leiden dat het lichaam spierweefsel afbreekt om de benodigde aminozuren te leveren. Verminderde niveaus van de tussenproducten in de krebscyclus bij vrouwen in het bijzonder, zouden kunnen leiden tot het verhoogde gebruik van aminozuren dat we keer op keer hebben gezien in metabolomische studies – en helpen verklaren waarom vrouwen kwetsbaarder zijn voor ME/cvs.
Ook een verband met laag cortisolgehalte?
De auteurs stelden ook voor dat de vetzuurontregeling een rol zou kunnen spelen in “de meest betrouwbare biomarker in ME/cvs-onderzoek” en mogelijk een sleutelfactor in langdurige covid – lage cortisolspiegels. Dit komt doordat cortisol wordt gesynthetiseerd uit cholesterol, en vetzuren beïnvloeden de beschikbaarheid van cholesterol.
De jacht op een biomarker (biomarkers) gaat door
Als onderzoekers een biomarker (of biomarkers) willen vinden, grijpen ze vaak naar metabolomica. Dit komt omdat metabolomicagegevens zo veelomvattend zijn – ze bestrijken alle systemen – en omdat ze een momentopname geven van iemands huidige fysiologische toestand.
Vroeg in het artikel merkten de auteurs op dat metabolomicastudies bij ME/cvs een lijst van mogelijke biomarkers hebben opgeleverd (energie-, aminozuur- en lipidenmetabolisme, de ureumcyclus en oxidatieve stress), maar een sluitend biomarkerpanel moet nog worden geverifieerd. (Merk op dat het feit dat deze allemaal met elkaar kunnen worden verbonden, aangeeft dat ze op de goede weg zijn).
Aan het eind van dit onderzoek hebben we nog steeds geen biomarker – en misschien was dat ook wel te verwachten. Ik heb begrepen dat metabolomica-analyses in de loop der tijd aanzienlijk zijn verbeterd. Omdat dit oorspronkelijke metabolomicawerk jaren geleden werd gedaan, zijn de metabolomicagegevens misschien niet zo grondig of nauwkeurig als metabolomica-analyses die vandaag de dag worden gedaan.
Bovendien was dit niet bepaald de meest goed gedefinieerde groep. De deelnemers met ME/cvs meldden simpelweg dat ze de diagnose ME/cvs hadden gekregen en waren waarschijnlijk gezonder dan de meeste mensen met ME/cvs. Zelfs met deze voorbehouden leverde de studie resultaten op die in overeenstemming zijn met wat we tot nu toe weten.
Volgende stappen
Deze grote openbare datasets zijn goud waard voor de onderzoekers die de tijd nemen om ze te analyseren. Er is gewoon een alert team voor nodig om de gegevens te vinden en te analyseren – en dit is nog maar het begin van een voortdurend proces voor dit Australische team.
Toen ze een “ziektedetectiemodel” ontwierpen dat de waarschijnlijkheid kon inschatten dat iemand een ziekte zou krijgen, deden ze dat met een blik in de toekomst. In dit onderzoek voorspelde het model – dat metabolomische biomarkers en andere gegevens omvatte – vrij goed wie ME/cvs had.
Toekomstige studies zullen het beter doen. Naarmate diepe fenotyperingsgegevens (metabolomica, proteomica, transcriptomica, etc.) beschikbaar komen van andere openbare, grote databanken, zoals de UK ME/CFS Biobank, DecodeME en All of Us, zou het model dat het team creëerde, steeds effectiever moeten worden, wat hen dichter bij het begrijpen van ME/cvs brengt. De UK Biobank, bijvoorbeeld, gaat na verloop van tijd door met het vrijgeven van beeldvormende, genomische en proteomische gegevens, die zij (en andere onderzoekers) kunnen gebruiken om ME/cvs en aanverwante ziekten beter te begrijpen.
(Er is ook de longcoviddatabank van RECOVER – die enorm en enorm nuttig zou zijn – als RECOVER ooit aan “diepe fenotypering” zou beginnen. De tijd zal het leren!)
De vorige blog van Health Rising, en deze, benadrukken de cruciale rol die non-profits spelen in het bevorderen van onderzoek naar ME/cvs en langdurige covid. Deze studie werd, zoals eerder opgemerkt, volledig gefinancierd door twee onderzoeksstichtingen – de Open Medicine Foundation en de Mason Foundation.
Better Breathing for Better Health? ME/CFS and Long COVID Inspiratory Breathing Study Shows Promise [Engels]
De Biomarkerstudie BioQuest van de OMF
Wat dat betreft is, dankzij twee genereuze donoren, de jacht op de ongrijpbare ME/cvs-biomarkers zojuist opgelaaid. De OMF heeft onlangs aangekondigd dat het financiering heeft ontvangen ($800K) om een mega biomarkerstudie te beginnen. De BioQuest-studie is van plan om meer dan 10.000 eiwitten en metabolieten te meten in bloedmonsters van maximaal 1.200 patiënten en controles (whoa!). Een van de moeilijkste onderdelen – het verkrijgen van de monsters – is al gedaan. Nu moeten ze nog getest en geanalyseerd worden.
Het team zal kunstmatige intelligentietechnieken gebruiken om te proberen 5-20 proteïne/metaboliet-biomarkers te identificeren. Nu de eerste financiering rond is, legt het team de laatste hand aan het studieontwerp en het verkrijgen van de goedkeuringen die nodig zijn om te beginnen met het testen van de monsters. Daarna zal het testen beginnen…
Veel succes!
© Health Rising, 27 december 2024.
