L. Bateman	V. Racaniello

Op 15 juli 2010 werd er een webinar georganiseerd door de CFIDS Association of America met Lucinda Bateman, MD en Vincent Racaniello, PhD over XMRV en ME/cvs.

U kunt een video van de presentatie opnieuw bekijken: hier of hier.

Hieronder vindt u een vertaling van de dia’s gebruikt tijdens de presentatie, met een samenvatting, en vragen en antwoorden.

Diapresentatie

[DIA 3] Webinar agenda

• Introductie. Suzanne Vernon, Phd
• XMRV: Wat weten we? Vincent Racaniello, PhD
• XMRV: Implicaties voor CVS. Lucinda Bateman, MD
• Vragen en antwoorden

[DIA 6] XMRV – Xenotropic Murine leukaemia virus-Related Virus

1. Wat weten we (met enige zekerheid) over het agens XMRV?

[DIA 7] XMRV-ontdekking

• Viraal genoom geïdentificeerd in operatief verwijderde tumordragende prostaten (2006)
• Virus werd gerecupereerd uit gecultuurde cellen getransfecteerd met een complete DNA-kopie van het viraal genoom

[DIA 8] Structuur van XMRV

[DIA 9] XMRV is een retrovirus

[DIA 10] Retrovirus replicatie

[DIA 11] Endogene vs xenotrope MLV

 

[DIA 12] Andere humane retrovirussen

• Human T-cell lymphotropic virus (HTLV-1)
• Human immunodeficiency virus (HIV-1, 2)
• Antiretrovirale geneesmiddelen werden ontwikkeld om HIV-1 te remmen
• Sommige van de ARV’s die XMRV remmen:
• Azidothymidine (AZT)
• Raltegravir
• Zidovudine, tenofovir disoproxil fumarate
• Therapeutische effecten moeten via klinische trials bepaald worden

[DIA 13]

2. Welke studies moeten er uitgevoerd worden om de rol van XMRV te begrijpen in het veroorzaken van menselijke ziekte?

[DIA 14] CVS en XMRV

• Lombardi et al, 2009. Detection of an infectious retrovirus, XMRV, in blood cells of patients with chronic fatigue syndrome.
• “We hebben een uiterst significant verband ontdekt tussen het XMRV retrovirus en CVS”
• “Is XMRV infectie een causale factor in de pathogenese van CVS of een passagiersvirus in de immuungecompromitteerde CVS patiëntenpopulatie?”
• Coffin and Stoye, 2009. “Of het virus een causale rol speelt in het chronisch vermoeidheidssyndroom of prostaatkanker is niet bekend.”

[DIA 15] Case-control studies

• Multi-city, multi-continent
• Goed gedefinieerde patiëntenpopulaties
• XMRV moet consistent gedefinieerd worden in patiënten met ziekte (prostaatkanker, CVS)
• Hoe wordt infectie overgedragen?
• Bepaal de seroprevalentie in gezonde personen
• Welk deel van de besmette personen ontwikkelt een ziekte?

[DIA 16] Analyses ontwikkelen voor infectie

• Meervoudige analyses: virus, proviraal DNA, virale proteïnen, antilichamen tegen XMRV
• Voor AIDS zijn er ook verschillende analyses beschikbaar om vals-positieven te vermijden
• Bepaal in welke cellen en weefsel het virus repliceert
• Is er een bepaalde cel geïnfecteerd die de ziekte zou verklaren? (CD4+ T-cellen in AIDS)
• Is er een consistente integratie site die de pathogenese zou verklaren?

[DIA 17] XMRV is een retrovirus

[DIA 18] Overzicht studies

[DIA 19] Waarom geen consistente detectie?

• Selectie van patiëntenpopulaties
• Geografische verschillen in verspreiding van XMRV
• Sequentie verschillen in virussen
• Geen gestandaardiseerde sensitieve detectiemethodes, positieve controlestalen

[DIA 20] XMRV detecteren

• Lombardi et al, 2009. PCR om proviraal DNA in PBMC op te sporen
• Opeenvolgende studies hebben gelijkaardige benadering gebruikt
• Er wordt gesuggereerd dat in vitro cultuur van PBMC nodig is voor amplificatie. Dit moet gepubliceerd worden.
• We kunnen van HTLV-1 leren

[DIA 21] HTLV-1

• Eerste menselijke retrovirus
• Adult T-cel leukemie/lymfoom (ATL); myelopathie/tropische spastische paraparese (HAM/TSP)
• Infecteert CD4+ T-cellen, doorgegeven van cel tot cel, weinig vrije virionen (bloed, seks, drugs)
• Vermenigvuldigt als de cellen delen (provirus)

[DIA 22] Diagnose van HTLV-1

• Primaire test: Detectie van antilichamen in serum mbv ELISA
• Positieve stalen bevestigd door western blot mbv serum patiënt
• Virus isolatie is niet voor diagnose
• PCR analyse kan gebruikt worden door artsen: sensitiviteit 10 moleculen viraal DNA per 1 milligram menselijk DNA of 1 geïnfecteerde cel per 100.000 PMBC

[DIA 23] Behandeling van HTLV-1 infectie

• Geen bewezen antivirale therapie
• Rol van HTLV-1 in pathogenese van ziekte is niet duidelijk omschreven
• Onbekend of het elimineren van het virus een impact heeft op de ziekte

[DIA 24] HIV-1/AIDS

• Besmette personen hebben miljoenen viruspartikels per milliliter bloed
• Erg eenvoudig om infecties op te sporen door te kijken naar antilichamen, virale proteïnen (ELISA, Western Blot) of viraal RNA (PCR)

[DIA 25-26] Dierenmodel van XMRV-infectie

• Essentieel om de pathogenese van veel virale infecties te begrijpen
• Kan informatie geven over cellen en weefsels die de virale infectie ondersteunen
• Kan al dat niet symptomen ontwikkelen die lijken op ziekte bij de mens
• Nuttig om vaccins te testen en antivirale medicijnen
• Model betekent niet dat alles wat men leert hetzelfde zal zijn als bij mensen
• Rhesus makaken, IV ingeënt, verschillende keren na infectie gestorven
• Virus wijd verspreid, lage virale load in plasma
• Virus in CD4+, CD8+ T-cellen (perifeer, lymfoid)
• Virus in macrofagen in long
• Prostaat, zaadblaasjes, bijbal, testikels
• Fibroblasten, epitheelcellen baarmoederhals, vagina

[DIA 27]

Wanneer virussen voor het eerst in verband gebracht werden met ziekte bij de mens, hoeveel studies duurt het om een verband (causaliteit) te bewijzen of te ontkrachten?

[DIA 28-29] Van geschiedenis leren – AIDS

• December 1980 – Ongewone clusters van pneumocystis pneumonia, lymfadenopathie
• Mei 1982 – Multi-city case control studies in Amerika geven bewijs voor infectueus agens verspreid door bloed of seks
• 1983 – 1000 AIDS gevallen gedocumenteerd
• Juli 1984 – HIV-1 geïsoleerd
• Feb 1985 – Eerste antilichamen testen ontwikkeld (ELISA, western)
• 1995 – Begin van HAART (highly active anti-retroviral therapy)
• HIV-1, 2 sprong over van niet-menselijke primaten op mensen
• De AIDS/HIV story was er niet zonder controverse
• Zelfs vandaag met tientallen miljoenen AIDS-gevallen wereldwijd, beweren sommigen nog steeds dat HIV niet de ziekte veroorzaakt

[DIA 30] Van geschiedenis leren – HTLV-1

• Late jaren 1970 – virus geïsoleerd uit bloed van patiënten met T-cel lymfoom (ATL)
• Causale rol bepaald door case-control studies in Amerika, Japan: 1977, 1981 (2), 1982 (2)
• Gemakkelijk gevonden virus bij mensen met de ziekte
• 1986 – HTLV-1 infectie in verband gebracht met myelopathie
• Donorbloed in Amerika, Japan gescreend voor HTLV-1
• Overgesprongen van niet-menselijke primaten op mensen
• HTLV-2 geïdentificeerd in 1985, nog niet in verband gebracht met ziekte bij de mens

[DIA 31-32] Kochs postulaten voor de 21e eeuw

1. Een nucleïnezuur sequentie die toebehoort aan een vermeende ziekteverwekker moet aanwezig zijn in de meeste gevallen van een besmettelijke ziekte. Microbiële nucleïnezuren moeten bij voorkeur teruggevonden worden in organen die bekend zijn om ziekte te veroorzaken, en niet in organen waar pathologie ontbreekt
2. Minder, of helemaal geen kopieën van pathogeen geassocieerde nucleïnezuur sequenties verschijnen in gastheren of weefsels zonder ziekte
3. Bij het oplossen van de ziekte moet het aantal pathogeen geassocieerde nucleïnezuur sequenties afnemen of niet meer opspoorbaar zijn. Bij een klinische terugval moet het tegenovergestelde gebeuren.
4. Wanneer de detectie van sequenties dateert van voor de ziekte, of wanneer sequentie kopie-aantallen correleren met de ernst van de ziekte of pathologie, is het verband tussen sequentie en ziekte meer waarschijnlijk een causaal verband.
5. Aantonen van microbiële sequentie in gebieden van weefselpathologie of gebieden waar micro-organismen worden verondersteld te zijn.
6. Deze sequentie gebaseerde vormen van bewijs voor een microbieel oorzakelijk verband moeten reproduceerbaar zijn.

[DIA 33]

[DIA 34] XMRV-update en implicaties voor CVS

Lucinda Bateman, MD. Fatigue Consultation Clinic, Salt Lake City, Utah, juli 2010.

[DIA 35] De Utah XMRV en CVS-studie:

Is nog niet klaar! Dus kan ik er nog niet over spreken! Maar je zal ervan horen.

• Ila Singh, MD, PhD en haar XMRV-onderzoeksteam
• Alan Light, PhD, en Kathy Light, PhD, en hun onderzoeksteams
• “Goed gedefinieerde” CVS-patiënten van de Fatigue Consultation Clinic

[DIA 36] Er komen veel goede dingen voort uit de controverses rond XMRV

[DIA 37]

1. Kritische analyse van elke studie, zelfs negatieve studies, kunnen de kwaliteit van onze testmethodes verbeteren en ons helpen om de beste CVS patiënten populatie te kiezen om te bestuderen.

Bij voorbeeld: De negatieve CDC-studie van 1 juli

• Gebruikte een allegaartjesmix van patiënten uit een aantal verschillende studies met minstens twee verschillende CVS case definities.
• Bestudeerden slechts een klein aantal patiënten (51) met behulp van allicht de breedste CVS case definities die bestaan.
• Elke studie had verschillende buisjes voor bloedafname gebruikt, en geen enkel kwam overeen met de buisjes die gebruikt werden in de Science paper.

Absence of evidence of Xenotropic Murine Leukemia Virus-related virus infection in persons with Chronic Fatigue Syndrome and healthy controls in the United States. Switzer WM, et al, Retrovirology 1 July 2010.

[DIA 38]

2. Er is eindelijk meer serieus nauwkeurig onderzoek (controle) over de manier waarop we CVS definiëren

• We moeten beter de verschillende subjectieve manieren om CVS (en ME, CFIDS, FM, MCS, etc.) te diagnosticeren/definiëren begrijpen in plaats van erover te discussiëren.
• Er is geen “echte” of “zuivere” CVS – enkel onze verschillende geleerde [en vooringenomen] meningen over CVS, te veel manieren om deze grote groep (of groepen) van zieke mensen  subjectief te definiëren, en verschillende nog objectief te definiëren subgroepen.

[DIA 40] Maar wat is CVS?

• Fukuda gedefinieerde CVS. Een onderzoeksdefinitie die zowel een geleidelijk als een plots begin omvat, mensen met aandoeningen die bijdragen aan vermoeidheid uitsluit, maar geen post-exertionele malaise / terugval vereist. (1 miljoen)
• Empirische case definitie CVS. Veel controverse. Breidt zeker de Fukuda groep uit (4 miljoen)
• Canadese definitie CVS. Goede beschrijving van symptomen. Alles omvattend. Uitstekende diagnostische en behandelrichtlijnen, maar enkel CVS-specialisten hebben er ooit van gehoord. Wordt nog niet volledig erkend en gebruikt buiten de klinische CVS-gemeenschap.

[DIA 41] Andere verstorende variabelen…

• Schijnbaar onverklaarde chronische vermoeidheid (een andere 4 miljoen). Deze die CVS lijken te hebben, maar diagnoses hebben die niet geïdentificeerd of behandeld werden.
• Mensen die een goeie arts nodig hebben!
• Atypische presentaties van soms moeilijk te diagnosticeren aandoeningen, die niet voldoen aan bepaalde diagnostische criteria of nog niet gediagnosticeerd kunnen worden. Voorbeelden omvatten MS, auto-immuunziekten, zeldzame genetische of neurologische aandoeningen die jaren duren vooraleer de diagnose gesteld wordt.
• Voorbeeld. Cymbalta en coronaire ziekte

• Complexe chronische vermoeidheid (veel aandoeningen aanwezig die bijdragen tot vermoeidheid), of…
• Magere CVS-tiener + 15 jaar = 33 jarige zwaarlijvige gehandicapte vrouw met zware medicatieverslaving, chronische tandinfecties, slecht gecontroleerde diabetes, ernstige slaapapneu, depressie en wanhopigheid.

[DIA 42]

Andere verstorende variabelen…zoals wanneer een subgroep definitie van CVS gebruikt wordt door een arts of onderzoek op een niet-gestandaardiseerde manier.

Vaak voorkomende voorbeelden:

• Pas een Holmes-achtige 1988 case definitie toe (vereist plots begin, sterkere griepachtige bevindingen, etc.)
• Alleen deze met een gedaalde NK celfunctie, abnormale RNaseL of ander immunologische parameters insluiten
• Alleen deze beschouwen met post-exertionele terugval die ernstig is, of van een bepaalde aard, of die makkelijker terugvallen.
• Alleen deze tellen met een erg lage fysieke functie wiens ernstige symptomen verhinderen te functioneren
• Aannemen dat ernstige cognitieve disfunctie is vereist om een diagnose van CVS te maken.
• Enkel patiënten insluiten met bewijs van verhoogde antilichaam titers.

[DIA 43]

Andere verstorende variabelen

• Mensen verzwakt door CVS gaan comorbide aandoeningen ontwikkelen: slaapstoornissen, diabetes, depressie of angst, leeftijdsgerelateerde artritis, coronaire ziekten, etc. Moeten deze uitgesloten worden van onderzoek?

• Zijn er “co-morbide aandoeningen” die het rechtstreeks gevolg zijn van de ziektetoestand van CVS? Malgniteiten? Relatieve hormoondeficiënties in de HPA-as? Krampachtige of rusteloze benen?
• Zijn er verschillende “soorten” of oorzaken van CVS gerelateerd aan leeftijd, of zijn er stadia van CVS? Zijn ze echte subgroepen of varianten?
• Post-EBV CVS met POTS/OI, hoofdpijn en verstoorde slaap bij adolescenten
• Plotse (griepsyndroom) verwoestende ziekte bij eerder zeer actieve personen van middelbare leeftijd.
• Stapsgewijs ontstaan in tamelijk kwetsbare personen, die slechter worden telkens een andere infectie of tegenslag zich voordoet.

[DIA 44]

Goede biomarkers zullen geleidelijk aan het debat over hoe subjectief CVS te definiëren veranderen en tot slot er een eind aan maken.

Dit is een reden dat we verder alle biomarkers moeten bestuderen, en niet alleen focussen op het “bewijzen” of “ontkrachten” van XMRV.

[DIA 45]

3. De controverses verleiden meer wetenschappers om zich te engageren in XMRV en CVS onderzoek, en pusht deze in het vak om wetenschap van hogere kwaliteit te doen. Elke studie wordt kritisch onder de loep genomen, wat pijnlijk is, maar goed is in de lange termijn.

• XMRV-onderzoek is doordrenkt met leven, wat de kennis zal doen toenemen en financiering zal aanmoedigen. Vragen over analyses, contaminatie en andere methodes zal de lat hoger leggen in termen van kwaliteit.
• Wetenschappers die voorheen weinig of niks van CVS wisten stellen nu goede vragen over CVS en leren meer over CVS.
• Nationale en internationale bloedbank wetenschappers
• Virologen
• DHHS agentschappen naast de CDC
• De vrijwilliger

[DIA 46]

4. Interesse in de studie naar CVS groeit aan in grote Amerikaanse academische centra, met een hernieuwd gevoel voor urgentie, waar het voorheen alleen sudderen, slapend of afwezig was.

Stanford, Harvard, Cornell, de Cleveland Clinic, Emory, Johns Hopkins, plus andere universiteiten in Seattle, New Jersey, New York, Florida, Chicago, Utah, en vele andere, om Nevada niet te noemen!

Universiteiten zijn de plaatsen waar nieuwe clinici en wetenschappers over geneeskunde en ziekten leren

[DIA 47]

5. Farmaceutische bedrijven zijn geïnteresseerd, geëngageerd en klaar om op te treden als de wetenschap zich verder ontwikkelt.

• Farma zal snel de wetenschap vooruit duwen op bepaalde manieren en zal royale financiële hulpmiddelen aanbrengen voor de inspanning.
• Er zijn potentiële behandelingen voor XMRV-infectie, maar er blijven vragen met betrekking tot de rol van XMRV bij ziektes, om nog niet de behandelingen die doeltreffend en veilig zijn te noemen.

6. Hopen dat er vooruitgang die in het vooruitzicht is donaties voor onderzoek uit de private sector geïnspireerd heeft.

• Mensen met financiële middelen die CVS hebben, of die geliefden zijn van mensen met CVS, zijn cheques aan het schrijven als nooit tevoren om het CVS-onderzoek te financieren. Dit is erg belangrijk en kan net dat opstapje geven nodig om het ernstig tekort aan financiële middelen van de overheid te overbruggen.

7. XMRV heeft geleid tot grote belangstelling van de media…

wat werkelijk ‘crazy-making’ is voor de onderzoekers.

Maar de mediabelangstelling helpt het CVS in leven te houden en zal in het algemeen inlichten over de impact van CVS op individuen en volksgezondheid.

---

Samenvatting

http://www.forums.aboutmecfs.org/content.php?189-CFIDS-Association-Webinar-Dr-Racaniello-and-Dr-Bateman-on-XMRV 

door Cort Johnson

Dr. Racaniello en Dr. Bateman hebben over XMRV gesproken op de CFIDS’s Association Webinar op 15 juli 2010.

Dr. Racaniello gaf ons een verhelderende kijk op retrovirussen. Op dit moment zijn er twee modellen voor menselijke infectueuze retrovirussen; HIV, die enorm repliceert in immuuncellen en miljoenen virionen in het bloed zendt om meer cellen te infecteren, en HTLV-1, die niet veel repliceert en zijn schade aanbrengt door slechte genen aan te maken in de cellen waarin het gevonden wordt (soms worden ze kankerachtig).

Hij merkte op dat XMRV op dit punt meer HTLV-achtig is, het is aanwezig in kleine aantallen in het bloed en lijkt niet veel te repliceren.

(Dit kan echter misleidend zijn. XMRV kan enorm repliceren in een ander deel van het lichaam. We weten dat de immuuncellen APOBEC3 enzymen bevatten die XMRV-sequenties ‘bewerken’ – dus grotendeels de replicatie neerhalen maar prostaatcellen bevatten dit enzym niet wat toelaat dat XMRV daar repliceert. Studies op primaten met XMRV geven aan dat XMRV veel cellen infecteert – het gebruikt een receptor die vaak teruggevonden wordt op cellen om die binnen te dringen – en dat zich na infectie snel verspreidt doorheen het lichaam. Het kan in gebieden van het lichaam tieren die nog niet bestudeerd zijn. XMRV lijkt dan op HTLV-1 in het bloed, maar op HIV elders.)

Dit is een belangrijke vraag omdat het werkmechanisme van XMRV bepaalt hoe gemakkelijk het te behandelen is. Het duurde jaren om te leren hoe HIV te behandelen maar uiteindelijk voor deze die geneesmiddelen kunnen krijgen, is het bij uitstek behandelbaar omdat onderzoekers ingrijpen in verschillende stadia in het replicatieproces. Je moet HIV niet doden om beter te worden – je hoeft alleen maar te voorkomen dat het repliceert.

HTLV-1 anderzijds heeft effect op het lichaam door eenvoudigweg aanwezig te zijn in de cel omdat het genen lijkt aan te zetten die ervoor zorgen dat de cel oncogeen wordt of het kan een immuunrespons triggeren bij sommige personen. Dit type virus stoppen vereist mogelijk het doden van alle cellen waarin het aanwezig is, wat heel moeilijk te doen is.

(Een studie die naar de effecten van XMRV op genen in de cel  keek, vond niet terug dat het zich in gebieden van het genoom voegde waar het ‘oncogenen’ konden worden, ie genen die de cellen kankerogeen maken).

Of, zoals eerder aangehaald zou XMRV als HIV kunnen handelen in een deel van het lichaam waar we nog geen toegang tot hebben, wat het voorkeurscenario is.

[DIA 19] Waarom wisselende studieresultaten?

Dr. Racaniello legde vier mogelijk redenen uit en benadrukte de laatste; patiënten selectie / geografische verschillen in virale prevalentie / sequentie verschillen in virussen in verschillende regio’s en gebrek aan gestandaardiseerde testen.

[DIA 20]

Hij merkte op dat met betrekking tot het kweken van het virus voor PCR, dat dit niet gedaan was in de originele Science paper en dat de validatiestudies in het algemeen de aanpak van de paper gevolgd hebben. Als kweken (op cultuur zetten) noodzakelijk is het om het virus via PCR terug te vinden, drong hij erop aan dat WPI-onderzoekers deze informatie zouden publiceren.

[DIA 27-28] Tijd – Hij merkte ook op dat het vinden van een juiste behandeling tijd vergt. HIV werd geïsoleerd in 1984. Het duurde ongeveer een jaar om de eerste antistoffentest te ontwikkelen. AZT werd niet voor 1989 ontdekt en de HAART therapie die bewezen heeft doeltreffend te zijn, werd pas in 1995 beschikbaar, na meer dan 10 jaar intense wetenschappelijke inspanningen. (Dr. Klimas en ander geloven dat dit proces aanzienlijk versneld kan worden met XMRV)

Dr. Bateman – Dr. Racaniello voelde zich duidelijk thuis aan de microfoon. Dr. Bateman daarentegen leek er meer moeite mee te hebben. Ze is niet altijd zo enthousiast maar voor welke reden ook leek ze er toch enorm van te genieten dit keer. Ze is nauw betrokken in de Light/Singh studie en hoopte wat informatie hierover te kunnen verschaffen nu, maar dat kon helaas niet. Haar gesprek was echter erg boeiend.

Geen “echte CVS” in haar kliniek. Dr. Bateman is bekend voor haar zorgvuldige analyse van haar CVS en FM en idiopathische vermoeidheidspatiënten en ze toonde dit aan in haar gesprek. Wetende dat door dit zo te stellen dat er geen “echte CVS” is, sommige mensen dit niet in dank zouden afnemen, verklaarde ze dat wat we op dit moment hebben een massa voorgelichte gissingen zijn over een heel heterogene groep van zieke mensen.

[DIA 40] Wat interessant is, is dat ze opmerkte dat de brede waaier van patiënten die ze ziet in haar ‘Fatigue Consultation Clinic’ voldoen aan de (gevreesde) Empirische Definitie, meer dan eender wie; dat ze veel verschillende patiënten ziet en een aantal van hen voldoen aan de Fukuda criteria en een aantal voldoen aan de Canadese Consensus Criteria maar allemaal voldoen ze aan de Empirische Definitie. Dit zijn de brede waaier van ‘idiopathisch vermoeide’ patiënten die dokters zien.

Zij hebben vermoedelijk allemaal veel artsen gezien in hun zoektocht naar een antwoord vooraleer ze hun weg vonden naar Dr. Bateman. Dit zijn de vier miljoen werkelijk vermoeide mensen in de VS waar de medische professie eenvoudigweg geen antwoord voor weet. (Als de CDC en Dr. Jasons studies correct zijn, hebben ongeveer 50% van hen geen arts gezien voor hun problemen; dat maakt dat 2 miljoen mensen in de VS een dokter gezien hebben voor hun aandoening, van wie de meeste weinig verlichting hebben gekregen).

Dr. Bateman merkte op dat de Empirische Definitie meer depressieve patiënten lijkt toe te laten in onderzoeksstudies. Ze sprak als arts niet als een onderzoeker toen ze verwees naar de ED en ze onderschreef niet de Empirische Definitie als een studietool. Aangezien de ED een ‘onderzoeksdefinitie’ is, kon het een enorme invloed hebben op uitkomsten van CVS-studies die deze definitie toegepast hebben. Ze merkte op dat de Canadese Consensus Definitie weinig bekend is behalve bij sommige dokters met expertise in het domein.

(Even terzijde, de Empirische Definitie speelt een groot netwerk uit en het kan evenwel een hele brede waaier aan patiënten met mysterieuze vermoeidheid en andere problemen opnemen die artsen in hun praktijk zien. Als zodanig kan het een efficiënte manier zijn om deze mensen terug te vinden en ze op te delen in hun consistente subgroepen. Behalve voor één studie heeft de CDC er echter nooit voor gekozen om dit op een zinvolle manier te doen, in de plaats daarvan verkondigden ze dat ze gewoon allemaal “CVS”-patiënten waren. Ze deden geen moeite om de patiënten in subgroepen op te delen wat een enorme gemiste kans is als je het gesprek van Bateman volgt. Opnieuw was het CDC niet bijzonder geïnteresseerd in meningen van artsen over ME/CVS. Dr. Reeves is nu toch al 6 maand weg?)

[DIA 41-42]

Ga de verschillende types van “CVS-patiënten’ na die ze in haar praktijk te zien kreeg.

• Degene tussenin – dit zijn mensen in vroege stadia van multipele sclerose, auto-immuunziekten, neurologische aandoeningen, etc…die nog niet aan de criteria voor deze ziekten voldoen maar in de CVS vergaarbak geschoven worden totdat ze wel voldoen aan de criteria.
• Degene met een verkeerd gestelde diagnose. – Dit zijn mensen die een aandoening hebben die artsen gemist hebben. Ze beschreef een vrouw, een zestiger met vreselijke vermoeidheid en inspanningsintolerantie die aan coronaire hartzieke en een slechte reactie had op Cymbalta.
• De complexe CVS-gevallen. Dit zijn mensen die CVS hebben maar ook tal van andere problemen, wat het moeilijk maakt om uit te maken wat wat veroorzaakt. Ze vertelde een verontrustend verhaal van een mager 15-jarig-meisje die verschillende tientallen jaren later naar haar praktijk terugkwam, ernstig zwaarlijvig, met chronische tandinfecties en andere infecties, slecht gecontroleerde diabetes en slaapapneu. Ze vroeg of deze persoon met al haar problemen aan een CVS-studie kon deelnemen?
• De griepachtige, met pathogenen beladen, immuuncomprommiteerde subgroep. De originele definitie van CVS in de VS, de Holmes definitie focuste op een plots ontstaan van de ziekte, griepachtige symptomen, gedaalde natural killer cellen. Ze merkte op dat deze groep verschillende genenexpressies bleek te hebben dan andere groepen. Is dit echte CVS?
• Post-exertionele malaise groep. De bovengenoemde groep klinkt als CVS, maar als Dr. Bateman een groep kon kiezen die CVS vertegenwoordigt, zou ze de groep van mensen (waarschijnlijk zonder andere comorbide aandoeningen zoals diabetes) die lijden aan inspanningsintolerantie kiezen.
  
• Groep met cognitieve disfunctie. Is cognitieve disfunctie vereist om te voldoen aan de definitie van chronisch vermoeidheidssyndroom? Sommige mensen denken van wel, anderen niet. Dit is geen prominent fenomeen voor iedereen.

[DIA 43]

De onset vraag – en wat met het ontstaan van de ziekte? Dr. Bateman merkte op dat er verschillende types van ontstaan zijn

• De groep met ontstaan na EBV (infectueuze mononucleose) tijdens adolescentie lijkt te verschillen van de andere groepen. Ze hebben neiging tot posturaal orthostatisch tachycardie syndroom (hartkloppen na staan), hoofdpijn en slaapstoornissen maar niet zo veel cognitieve disfunctie, en als ik haar goed hoorde, lijken ze beter te herstellen dan andere groepen.
• De mensen met een plots begin van middelbare leeftijd anderzijds blijken niet zoveel POTS te hebben maar zijn moeilijker te behandelen.
• Het stapsgewijs ontstaan. Mensen die een fragiele gezondheid hebben en meer en meer grond verliezen onder hun voeten door een reeks infecties en andere problemen, totdat ze CVS hebben.
• Ze vermeldde niet het gradueel ontstaan (in anders gezonde mensen).

[DIA 36 -38] De positieve effecten van controverse

Dr. Bateman schetste ook hoe alle controverse over XMRV het onderzoek naar XMRV en chronisch vermoeidheidssyndroom in het algemeen vooruit geholpen heeft.

• [DIA 45] Elke paper wordt beter – iedere keer dat er een nieuwe paper uitkomt, voelen de onderzoeksgroepen die XMRV bestuderen zich gedwongen om de lat hoger te leggen. Het was duidelijk dat zij en haar co-onderzoekers in de Utah XMRV-studie hun studie sterker en meer omvattend zullen maken dan de studies die ervoor verschenen zijn.
• Een inadequate onderzoeksdefinitie ziet het daglicht – de brede onderzoeksgemeenschap kijkt eindelijk naar de basisvraag die 25 jaar later nog steeds onbeantwoord is: “Wat is CVS precies”?
• Chronisch vermoeidheidssyndroom is een hot topic. XMRV heeft ME/CVS, wat een niche topic was waar weinig onderzoekers maar iets over wisten, in de spotlights gezet. Onderzoekers, artsen en ambtenaren leren eindelijk wat over CVS en sommige van hen geraken geëngageerd. Ze sprak over een microbioloog die in de studie hielp die uiteindelijk dagen gespendeerd heeft in haar kliniek om alleen maar bij te leren over de patiënten. Dr. Bateman zei dat ze zich op een dag naar haar toekeerde en zei “We moeten deze mensen helpen”!

  Inderdaad, dit is geen ongewone reactie onder professionals die, voor welke reden dan ook, echt CVS-patiënten willen leren kennen. Stacey Stevens aan de University of Pacific meldt dat haar studenten daar ervan houden om meer te leren over ME/CVS-patiënten – deels omdat ze zo interessant zijn! Dr. Ruscetti is een voorbeeld hiervan. Dr. Mikovits heeft hem gevraagd of hij er wat voor voelde dat ze zich op ME/CVS zou toeleggen (lang voordat XMRV opdaagde). Hij wist niets over de ziekte maar na verschillende dagen bezoeken gaf haar een nadrukkelijke “Ja!” In zijn recent gesprek stopte hij op een bepaald punt en verklaarde dat “En ze kunnen de dag en het uur herinneren dat hun leven veranderde”, iets wat hij duidelijk dacht vanuit medisch oogpunt dat fascinerend was…Natuurlijk zijn CVS-patiënten echt fascinerend op zovele vlakken, ja, ze presenteren problemen waarop de medische gezondheidszorg gewoon niet weet hoe er mee om te gaan, maar dat maakt hen boeiend voor het juiste type onderzoekers. Hopelijk zal de ontdekking van XMRV meer onderzoekers in het domein aanmoedigen, zoals de microbioloog van Dr. Bateman.

• [DIA 46] De grote spellers zijn geïnteresseerd – CVS-onderzoek is vaak het domein geweest van onderzoekers die een persoonlijke interesse in het vakgebied hebben voor een of andere reden. Ze werken in kleine groepjes of op zichzelf. Ze werken vaak niet aan de grote Academische Centra die de centrale drivers van onderzoek in de VS zijn. XMRV echter heeft er uiteindelijk voor gezorgd dat grote academische centra zich engageren om CVS te bestuderen en ze gaf een lijst van spelers.
• [DIA 47] De farma is klaar om te handelen – Farmaceutische bedrijven besteden een enorm bedrag aan onderzoek. Als XMRV de belangrijke speler blijkt te zijn, staan ze te popelen om hierin mee te gaan. Het enorme succes van geneesmiddelen voor fibromyalgie blijkt werkelijk hun ogen geopend te hebben en het potentieel van XMRV om ziektegrenzen te verleggen moet hun doen watertanden. Dr. Bateman merkte op dat de farmaceutische bedrijven ook een sleutelrol spelen als voorlichters.
• [DIA 48] Inspireert de gemeenschap om te doneren – Ze voelde ook dat de ontdekking de gemeenschap geïnspireerd heeft om te doneren als nooit tevoren, wat werkelijk cruciaal is voor inspanningen zoals die van haar.
• [DIA 49] CVS in de media – de media kan de onderzoekers gek maken maar in de media aanwezig zijn brengt CVS in het publieke oog en kan een belangrijke rol spelen in het verkrijgen van meer fondsen.

---

Vragen en antwoorden

Dr. Racaniello kreeg eerst vragen.

Contaminatie?

Hoe dit te zeggen als het aanwezig was? Goeie vraag inderdaad! Dr. Racaniello was echter duidelijk dat hij geen reden kon vinden om te geloven dat er contaminatie aanwezig was in de WPI stalen. Voor één reden al is dat XMRV in de stalen lichtjes verschilt, wat je niet zou zien als het een contaminant was.

Is het bloed de juiste plek om op zoek te gaan naar XMRV?

Niet noodzakelijk, het bloed is de meest gebruikelijke plaats om naar het virus te zoeken maar het kan aanwezig zijn in grotere aantallen elders.

Wat als XMRV in CVS geen resultaat geeft?

Hij voelde dat onderzoekers verder XMRV zouden bestuderen en hij voelde dat hun interesse in CVS opnieuw leven ingeblazen is.

http://www.cfids.org/cfidslink/2010/080400.asp

Vraag: Waarom gebruiken onderzoekers niet de Canadese case definitie?

Dr. Bateman: Een groep van goed gekwalificeerde CVS clinici ontmoetten elkaar in Canada om een consensus document te creëren dat een betere klinische werkdefinitie van CVS zou geven, in plaats van een beperkende onderzoeksdefinitie. Een onderzoeksdefinitie, zoals de Fukuda paper, is bedoeld om deze die CVS hebben te identificeren zonder enige andere overdonderende vraagstukken, zodat onderzoeksuitkomsten duidelijker zouden zijn. Een klinische definitie is ontworpen om meer inclusief te zijn, dat een arts in staat stelt om de diagnose CVS te stellen op basis van een meer omvattende lijst van typische symptomen. De Canadese definitie paper werd in 2003 gepubliceerd in het Journal of Chronic Fatigue Syndrome. Ongelukkig genoeg was het JCFS aanvankelijk minder beschikbaar behalve voor deze die geabonneerd waren op het tijdschrift. Uiteindelijk werd de informatie online beschikbaar, maar men moet het weten en erachter zoeken om het te vinden.

Dus mijn antwoord is dat de Canadese definitie niet wordt opgevat als een onderzoeks case definitie. Het draagt niet de bekrachtiging en slagkracht van de CDC definitie, en het is niet zo makkelijk toegankelijk voor onderzoekers die niet vertrouwd zijn in dit domein. Ik denk dat er op dit ogenblik werk van gemaakt wordt om de Canadese definitie meer aanpasbaar aan het onderzoek te maken en het toegankelijker te maken voor artsen in het algemeen.

(Noot: Dr. Leonard Jason van DePaul University en collega’s in Brussel en New York hebben zonet een artikel gepubliceerd met de titel “The development of a revised CFS/ME case definition” in het American Journal of Biochemistry and Biotechnology.)

Vraag: Zou ik getest moeten worden door een van de labo’s die XMRV-testen aanbieden? Hoe betrouwbaar zijn de resultaten met onze huidige stand van kennis?

Dr. Bateman: Mensen kunnen zeker een keuze voor zichzelf maken, als ze het geld willen spenderen en een sprong in het ongewisse willen maken. Ik ben van mening dat de meeste mensen beter wachten op meer vooruitgang vooraleer XMRV-testen te bestellen. Verschillende redenen om niet getest te worden omvatten de volgende:

• De testen zijn nog niet goed gedefinieerd in termen van sensitiviteit en specificiteit. Hopelijk zal een goede test een hoog juist positief aantal hebben en een laag vals-positief aantal;
• We begrijpen nog niet goed welke rol XMRV speelt in mensen die een positieve test hebben.
• We hebben geen behandelingen die bewezen zijn veilig en effectief te zijn bij de CVS-populatie.

Vraag: Wat moet ik doen als ik positief test op XMRV?

Dr. Bateman: Blijf up-to-date met de literatuur en consulteer een arts die zowel CVS begrijpt als onze huidige stand van kennis over XMRV. Geef je als vrijwilliger op om deel uit te maken van een goed ontworpen klinische trial. Ontvang informatie van grote gevestigde belangenorganisaties, zoals de CFIDS Association, die hun best doen om de CVS-gemeenschap op de hoogte te houden van de vooruitgang en implicaties van elk nieuw stukje informatie.

Vraag: Moeten XMRV-positieve patiënten zich zorgen maken over seksuele overdraagbaarheid?

Dr. Bateman: Dat is een andere goede vraag. Het antwoord kennen we nog niet. Tot dusver leek de presentatie van CVS niet typisch voor een ziekte die seksueel overdraagbaar is. Maar ons vermogen om overdraagbaarheidspatronen waar te nemen kan vertroebeld worden als slechts een subgroep van wat we nu CVS noemen XMRV hebben. Dan kunnen de overdraagbaarheidspatronen verborgen zijn binnen een grotere heterogene groep. De vraag van seksuele overdraagbaarheid zal beantwoordbaar zijn wanneer we een test hebben die betrouwbaar is in zowel geïnfecteerde mensen (sensitief) als in niet-geïnfecteerde mensen (specifiek), en wanneer we weten hoeveel geïnfecteerde mensen werkelijk een ziekte ontwikkelen.

Vraag: Wat denk je over de behandeling van CVS met antiviralen of antiretroviralen?

Dr. Bateman: Als we de aanwezigheid van XMRV kunnen vaststellen, kunnen bewijzen dat het rol speelt in CVS, en kunnen aantonen dat antiretrovirale medicijnen redelijk veilig en doeltreffend zijn, dan zal het opwindend zijn om toegang te hebben tot behandelopties. Als een arts die patiënten heeft zien lijden onder ernstige nevenwerkingen van goed-bedoelde, bewezen en onbewezen behandelingen, ben ik erg bereid te wachten op het bewijs. Ik hoop een spoedige en centrale rol te spelen in dit onderzoek van zodra het beschikbaar is.

Vraag: Wat moet ik mijn dokter vertellen over XMRV?

Dr. Bateman: Ik moedig mijn patiënten aan om zelf informatie over XMRV te geven aan al hun artsen, maar het is aan de arts om zich verder bezig te houden met de lopende front-line wetenschappelijke informatie. Soms duurt het lang voor wetenschappelijke informatie evidence-based klinische richtlijnen wordt, maar hoe beter het onderzoek hoe overtuigender het zal zijn voor medisch personeel om autodidact te worden. Off topic, OFFER heeft een halve dag CME (continue medische educatie) conferentie voor medisch personeel zaterdag 11 september met een lezing over XMRV door Dr. Ila Singh van de University van Utah. Digitale opnamen zullen online beschikbaar zijn na de conferentie op www.offerutah.org .

Vraag: Is XMRV gerelateerd aan specifieke CVS-symptomen?

Dr. Bateman: We weten momenteel niet hoeveel mensen die voldoen aan de Fukuda CVS-criteria bijvoorbeeld, positief zullen testen voor XMRV. Dus het is moeilijk te zeggen hoe het in verband staat met symptomen, want in de negatieve studies tot zover, blijken zieke mensen met veel symptomen niet geïnfecteerd te zijn met XMRV (ervan uitgaan dat de testresultaten accuraat zijn). Bij patiënten waarvan gevonden wordt dat ze XMRV-infectie hebben, vermoed ik dat XMRV verantwoordelijk kan zijn, direct of indirect, voor veel van de symptomen van CVS.

---

© Vertaling ME-Gids.net