XMRV bij ME/CVS: een update. (Ortho)

28e jaargang, nr. 2, april 2010, p. 88-90

Replicatiestudies die geen replicatiestudies zijn

Afgelopen oktober maakten Amerikaanse onderzoekers in Science wereldkundig dat ze in het bloed van ME/CVS-patiënten het retrovirus XMRV hadden aangetroffen. Drie inderhaast gepubliceerde ‘replicatiestudies’ – waarvan één uit Nijmegen – hebben deze vondst niet kunnen bevestigen. Toch lijkt de XMRV-trein niet meer te stoppen.

Door Toine de Graaf

In de vorige Ortho werd uitgebreid aandacht besteed aan de ontdekking van het retrovirus XMRV bij patiënten met ME/CVS. Het artikel opende met een razendsnel gepubliceerde Britse ‘replicatiestudie’.

Hierin was bij patiënten geen spoor aangetroffen van het xenotropic murine leukaemia virus-related virus (XMRV).¹ Dit in tegenstelling tot eerdere bevindingen van het Amerikaanse Whittemore Peterson Institute (WPI) in Reno, die begin oktober zijn gepubliceerd in Science.²

Replicatie vereist dezelfde technologieën

De inkt van de Ortho was nog niet droog, of er volgde een tweede Britse ‘replicatie-studie’.³ Ook deze was negatief. Op 17 februari reageerde het WPI met een Official statement, waarin de vloer werd aangeveegd met beide onderzoeken.⁴ ‘De auteurs van de twee Britse studies hebben geen poging gedaan om de WPI-studie te repliceren’, zo meldde de verklaring. ‘Replicatie vereist dat dezelfde technologieën worden toegepast.’ Daarnaast was volgens het WPI ook het verzamelen, het prepareren en de opslag van het bloed ‘compleet anders’. De patiëntenselectie was in de Britse studies ook nog eens gebaseerd op andere ziektecriteria. Opmerkelijk was eveneens dat in beide studies helemaal geen XMRV werd aangetroffen, terwijl in de WPI-studie ook 4% van de gezonde controlegroep positief was bevonden en Japanse onderzoekers het retrovirus hebben vastgesteld in gezonde bloeddonoren (1,7%).

In haar statement herinnerde het WPI nog eens aan de lage XMRV-waarden in bloed: ‘XMRV is aanwezig in zo’n klein percentage van de witte bloedcellen, dat het zeer onwaarschijnlijk is dat het gevonden zou kunnen worden met de PCR-methoden zoals die zijn beschreven in de Britse studies’. Bovendien had geen van de Britse onderzoeksgroepen bij het WPI gevraagd om positief controlebloed, plasma of nucleïnezuren. Ook de uitsmijter mocht er zijn: ‘Simpel gesteld zijn de enige gevalideerde, betrouwbare methoden om XMRV te vinden in CVS-patiënten de methoden zoals beschreven in Science. Het negeren van deze methoden en gevalideerde reagentia heeft geresulteerd in een mislukte poging om XMRV op te sporen. Het niet kunnen vinden van XMRV is niet hetzelfde als afwezigheid van XMRV.’

Snel en niet adequaat

Krap tien dagen later volgde de publicatie van een derde ‘replicatiestudie’, nu van Nederlandse signatuur.⁵

Deze keer wisten viroloog dr. Frank van Kuppeveld en internist prof. dr. Jos van der Meer van het Nijmeegse UMC St. Radboud geen XMRV te vinden in het bloed van 32 onderzochte patiënten. Ook in het bloed van 43 controles bleek het retrovirus niet te zijn aangetroffen.

Pikant: Van der Meer is de grondlegger van het Nijmeegse CVS-Kenniscentrum en draagt al jaren uit dat cognitieve gedragstherapie (CGT) bij 70% van de patiënten werkt.

In een persbericht dat op 26 februari door het UMC St Radboud werd verspreid, betuigde Van der Meer zijn medeleven met teleurgestelde patiënten.⁶ ‘Voor mensen met het chronisch vermoeidheidssyndroom is het natuurlijk ontzettend vervelend dat we opnieuw moeten vaststellen dat er geen virus in het spel is’, aldus de Nijmeegse hoogleraar. ‘Ik had hun graag meer zekerheid over de oorzaak van CVS gegeven.’ Het nieuws werd breed opgepikt door kranten en andere gedrukte media. De suggestie die uitging van het citaat van Jos van der Meer was moeilijk mis te verstaan: laten we dit retrovirus vergeten – over tot de orde van de dag. Maar al snel werd duidelijk dat het WPI-statement over de Britse ‘replicatiestudies’ ook van toepassing is op de Nijmeegse studie. Hierover was echter niks te lezen in de Nederlandse media.

Daarnaast was er nog aanvullende kritiek. Zo sprak de Brit Stephen Ralph van ME Action UK zijn verbazing uit over de geringe omvang van het Nederlandse onderzoek.⁷ Ook wees hij op de ongevalideerde PCR-test, waarmee slechts een kwart van de methodiek was ingezet uit de WPI-studie die ook nog eens 2,5 jaar had geduurd. Volgens Ralph is de opzet kennelijk geweest om het verband tussen XMRV en ME/CVS in twijfel te trekken met ‘snelle en niet-adequate’ non-replicatiestudies – die niet eens een poging doen om het WPIonderzoek te herhalen – en hier vervolgens in internationale media de aandacht op te vestigen.

XMRV in apen

Stephen Ralph verwondert zich er tevens over dat geen van de drie ‘replicatiestudies’ onderkent dat het leger van XMRV-positieve ME/CVS-patiënten gestaag groeit. Dagelijks treft het Amerikaanse VIP Dx labaratorium in Reno, dat een licentieovereenkomst heeft met het WPI, het retrovirus aan bij patiënten met ME/CVS.

Daarnaast lijken de retrovirologen niet meer te stoppen. Zij hebben slechts drie ‘speeltjes’ tot hun beschikking: het gevreesde HIV, HTLV-1 en 2 én het pas in 2006 ontdekte XMRV. En vooral dit laatste retrovirus staat momenteel in het middelpunt van de belangstelling. De vooraanstaande retroviroloog dr. John Coffin van Tufts University in Boston heeft de actuele situatie al vergeleken met de vroege dagen van HIV. Dit deed hij tijdens de ‘Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections’, die afgelopen februari plaatsvond in San Francisco.⁸

Tijdens dit congres werd meer duidelijk over het primaire reservoir van XMRV, dankzij onderzoek bij apen. Om meer te weten te komen over de wijze waarop dit retrovirus mogelijk van invloed is op het menselijke immuunsysteem, hebben wetenschappers van de Cleveland Clinic, het Yerkes National Primate Research Center van de Emory University en Abbott Diagnostics een diermodel ontwikkeld. Dr. Prachi Sharma van Emory University presenteerde in San Francisco alvast een deel van de resultaten.⁹ Bij acuut geïnfecteerde apen is virusreplicatie vastgesteld in een groot aantal weefsels. Chronische XMRVinfectie daarentegen leek grotendeels beperkt tot CD4- en T-cellen in zowel lymfoïde organen – milt, lymfeklieren en maagdarmstelsel – als in voortplantingsorganen, inclusief prostaat, testikels, eierstokken, vagina en baarmoederhals.

Sharma had ook nog interessante informatie voor de Britse en Nijmeegse onderzoekers die wel zochten, maar geen XMRV konden vinden in bloedmonsters: ook wanneer in het plasma van de geïnfecteerde apen géén virusbelasting kon worden vastgesteld, toonden hun organen een brede verspreiding van replicerend XMRV.

Grote zorgen om bloedvoorraad

Nijmeegse onderzoekers onder leiding van prof. Jos van der Meer konden zo snel het XMRV niet vinden.

Sommige ME/CVS-patiënten zijn niet bepaald opgeknapt van de geruststellende woorden van prof. dr. Jos van der Meer, die al jarenlang sleutelposities bekleedt binnen de Nederlandse gezondheidszorg. Behalve lid van de Beraadsgroep Geneeskunde van de Gezondheidsraad is de Nijmeegse hoogleraar momenteel vicepresident van de Koninklijke Nederlandse Akademie van Wetenschappen (KNAW). ‘We worden gek’, mailde een ME/CVS-patiënte naar aanleiding van zijn uitlatingen naar de redactie van Ortho.

Kwalijker lijkt het dat Van der Meer in ons land bijdraagt aan een atmosfeer waarin het kennelijk niet opportuun is om dit nieuwe retrovirus – dat zich op dezelfde wijze lijkt te verspreiden als HIV – bloedserieus te nemen.

Wereldwijd lijken steeds meer insiders zich zorgen te maken over mogelijke besmetting van de bloedvoorraden met XMRV. Maar in ons land luidt de boodschap van deze medical key opinion leader: ‘Niks aan de hand!’

Het lijkt geen toeval te zijn dat de Belgische prof. dr. Kenny De Meirleir – al jaren de opponent van Van der Meer in het verhitte ME/CVS-debat – sinds 1999 aandacht vraagt voor het verband tussen bloedtransfusie en ME/CVS.¹⁰

Hoe het verder gaat

Recent vonden Japanners het XMRV al bij gezonde bloeddonoren (1,7%). Ook de Amerikaanse Centers for Disease Control and Prevention (CDC) lijken klaarwakker.

Op 18 februari benadrukte de CDC in een verklaring dat verschillende studies onderweg zijn die het risico van XMRV-overdracht via bloedtransfusie in kaart moeten brengen.¹¹ Het Department of Health and Human Services (HHS) is bezig de prevalentie van XMRV in de populatie van bloeddonoren te onderzoeken.

Ook het WPI is alert, getuige de oproep die eind februari februari werd geplaatst op de WPI-facebookpagina. Daarin wordt iedereen die de afgelopen zeven jaar na bloedtransfusie ME/CVS of een andere neuro-immuunziekte heeft gekregen, uitgenodigd zich te melden voor deelname aan een bloedtransfusieonderzoek. Kortom: wordt vervolgd.

Referenties

1. Erlwein O, Kaye S, [..], Cleare A. Failure to detect the novel retrovirus XMRV in chronic fatigue syndrome. PLoS ONE 2010; 1:e8519
2. Lombardi VC, Ruscetti FW, [..], Mikovits JA. Detection of an infectious retrovirus, XMRV, in blood cells of patients with chronic fatigue syndrome. Science 2009; 326(5952):585-9
3. Groom H, Boucherit V, [..], Bishop K. Absence of xenotropic murine leukaemia virusrelated virus in UK patients with chronic fatigue syndrome. Retrovirology 2010, 7:10
4. Official statement of WPI to new UK studies, 17 februari 2010 [www.wpinstitute.org]
5. Van Kuppeveld FJ, de Jong AS, [..], van der Meer JWM. Prevalence of xenotropic murine leukaemia virus-related virus in patients with chronic fatigue syndrome in the Netherlands: retrospective analysis of samples from an established cohort. BMJ 2010; 340:c1018
6. Toch geen virus bij chronische vermoeidheid. Persbericht UMC St Radboud, 26 februari 2010 [www.nieuwsbank.nl]
7. Ralph S. Comments on the Netherlands XMRV Study. 26 februari 2010 [www.wellsphere.com]
8. Phend C. Secrets of Novel Retrovirus Unfolding. MedPage Today, 21 februari 2010
9. Sharma P, Suppiah S, [..], Villinger F. Organ and Cell Lineage Dissemination of XMRV in Rhesus Macaques during Acute and Chronic Infection [www.retroconference.org/2010/Abstracts/39855.htm]
10. De Meirleir K, De Becker P, Campine I. Blood Transfusion and Chronic Fatigue Syndrome. 1999 Sydney ME/CFS Conference. Abstracts & Posters
11. Xenotropic Murine Leukemia Virus-related Virus (XMRV). CDC, 18 februari 2010