Cort Johnson, Simmaron Research, 21 maart 2016

Als we denken aan immuniteitsproblemen, denken we vaak aan het immuunsysteem dat dol draait en gezonde cellen aanvalt, maar er kan ook een ander soort immuniteitsprobleem aanwezig zijn. Recente studies suggereren dat immuunuitputting voor veel patiënten met ME/CVS en/of fibromyalgie een groter probleem kan vormen dan een immuunsysteem dat op hol geslagen is.

ME/CVS

“Ik denk dat wat we zien, een uitputting is van het immuunsysteem na verloop van tijd”

Dr. Mady Hornig

ME/CVS wordt over het algemeen als een immuunactivatiestoornis gezien. Het overgrote deel in de studie van Lipkin/Hornig uit 2015 zich richtte op immuunactivatie die eerder bij de ziekte werd gevonden, vond de studie 13 gedownreguleerde (ondergeactiveerde) immuunfactoren in het plasma van langdurig zieke patiënten in vergelijking met gezonde controles. Opmerkelijk is dat dezelfde cytokines die geüpreguleerd (overgeactiveerd) waren vroeg in de ziekte, gedownreguleerd (ondergeactiveerd) waren later in de ziekte.

Zijn ME/CVS en fibromyalgie immuunuitputtingsstoornissen?

Dat patroon ruikt naar iets dat “immuunuitputting” wordt genoemd. Immuunuitputting is een bekend patroon van immuundepletie die bij mensen met chronische infecties of auto-inflammatoire ziekten wordt waargenomen. Immuunuitputting zou de belangrijkste reden kunnen zijn waarom sommige mensen maar niet over een infectie heen kunnen komen.

De patronen die in het bloed worden waargenomen in de grote immuunstudie van Lipkin/Hornig van het Chronic Fatigue Initiative uit 2015 waren intrigerend, maar een definitieve conclusie kon hieruit niet getrokken worden. Studies die sindsdien gepubliceerd zijn, suggereren echter dat immuunuitputting – en niet immuunactivatie – de belangrijkste boosdoener zou kunnen zijn bij mensen met langdurige (ME/CVS) en fibromyalgie.

Opnieuw moet worden opgemerkt hoe belangrijk het was om onderscheid aan te brengen in patiënten met een kortere en langere ziekteduur. Er waren geen immuunafwijkingen toen de twee subgroepen gemengd waren; slechts toen zij van elkaar werden onderscheiden door ziekteduur, kwamen de immuunproblemen tevoorschijn.

De studie naar ruggenmergvocht van Simmaron Research/Lipkin/Hornig

Cytokine network analysis of cerebrospinal fluid in myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome. Hornig M, Gottschalk G, Peterson DL, Knox KK, Schultz AF, Eddy ML, Che X, Lipkin WI.Mol Psychiatry. 2016 Feb;21(2):261-9. doi: 10.1038/mp.2015.29. Epub 2015 Mar 31.PMID: 25824300

Vervolgens kwam de studie van Lipkin/Hornig/Simmaron Research Foundation die immuunfactoren onderzocht in het ruggenmergvocht van patiënten met ME/CVS en multiple sclerose (MS) en gezonde controles. Niet alleen werd er een breed patroon van immuuninhibitie (remming) gevonden bij de patiënten met een langere ziekteduur maar voor de eerste keer werd een overeenkomst gevonden tussen bloed en ruggenmergvocht: dezelfde problemen leken voor te komen in zowel het centraal zenuwstelsel als het lichaam.

• Studie van Simmaron naar ruggenmergvocht vindt dramatische verschillen bij ME/cvs

Het aantal gedownreguleerde (ondergeactiveerde) immuunfactoren – 21 in totaal in het ruggenmergvocht (vs 13 in de bloedstudie) – van langdurig zieke ME/cvs-patiënten in vergelijking met gezonde controles was opmerkelijk en suggereerde dat hoe dichter iemand bij de hersenen komt, hoe meer bewijs van immuunuitputting men kan vinden.

Zowel ME/cvs-patiënten als MS-patienten lieten immuunuitputting zien in vergelijking met gezonde controles maar de mate van immuunuitputting die bij ME/cvs-patiënten werd gezien, was groter dan die bij MS. Aantonend hoe complex het immuunsysteem is, verschilden de twee ziekten meer van elkaar dan van de gezonde controles.

Een overgeactiveerde chemokine suggereert dat een virale infectie verdaringen in het centraal zenuwstelsel getriggerd kan hebben bij ME/cvs en MS

Op één misschien belangrijke manier kwamen zij echter nogal overeen. Een chemokine, CXCL10 genaamd, die de weg vrij maakt voor de toegang van natural killercellen en T-lymfocyten in de hersenen in reactie op een virale infectie, was bij beide stoornissen verhoogd. Verhoogde niveaus van deze chemokine in combinatie met de verschillende soorten immuunuitputting die bij beide stoornissen werd gevonden, suggereert dat ofwel verschillende virussen aanwezig kunnen zijn, ofwel een verschillende reactie op hetzelfde virus heeft plaatsgevonden.

Het feit dat infectieuze mononucleose of klierkoorts [ziekte van Pfeiffer] het risico verhoogt op het krijgen van ofwel ME/cvs ofwel multiple sclerose (MS), is in dit opzicht intrigerend. Zouden ME/cvs en MS eenvoudigweg verschillende reacties op hetzelfde virus kunnen weerspiegelen?

Jarred Younger suggereerde onlangs dat MS meer schadelijk dan ME/cvs zou kunnen zijn. Neuroinflammatie is bij beide aanwezig, maar in slechts één van beide (MS) zijn de neuronen beschadigd en in de andere (ME/cvs) zijn zij dit niet.

Erg hoge niveaus van CXCL10, zoals bij MS aanwezig lijken te zijn, worden in verband gebracht met zenuwbeschadiging. Meer gematigde verhoogde niveaus, zoals bij ME/cvs gezien, worden dat niet. CXCL niveaus zijn mogelijk ook in staat om ons te vertellen welke patiënten beter reageren op antivirale middelen. Hepatitis C- en HIV-patiënten met hogere CXCL10 niveaus reageerden minder goed op antivirale middelen dan patiënten met lagere niveaus.

Bij de studie van Lipkin naar ruggenmergvocht lijkt het er meer en meer op dat deze uiteindelijk een baanbrekende studie zou kunnen worden. Het benadrukte een nieuwe subgroep – “de Peterson subgroep” en valideerde de dramatische immuunonderactivatie die in de eerdere studie naar bloed werd gezien en breidde deze studie uit.

Er wordt aan een follow-up van de studie van Simmaron Research/Lipkin/Hornig naar ruggenmergvocht gewerkt.

De studie naar ruggenmergvocht was echter niet het einde van de trend in de richting van immuundownregulatie (onderactivatie); meteen op de hielen kwam de grote studie naar bloed van Landi-Houghton.

De Australische studie naar ruggenmergvocht van de Simmaron Research Foundation

Mediators Inflamm. 2015;2015:929720. doi: 10.1155/2015/929720 . Epub 2015 Mar 5. Cytokines in the cerebrospinal fluids of patients with chronic fatigue syndrome/myalgic encephalomyelitis.

Peterson D ¹, Brenu EW ², Gottschalk G ¹, Ramos S ², Nguyen T ², Staines D ², Marshall-Gradisnik S ².

De Simmaron Research Foundation heeft ook met Sonya Marshall-Gradisnik van de Griffith University meegewerkt aan een kleine prepilootstudie naar ruggenmergvloeistof. In deze kleinere studie verschilde slechts één immuunfactor, IL-10, significant tussen de ME/cvs-patiënten en de gezonde controles, maar de trend was hetzelfde; IL-10 was significant afgenomen bij de ME/cvs-patiënten.

Deze studie zou ons kunnen vertellen hoe immuunuitputting op het ene gebied kan leiden tot immuunactivatie op het andere gebied. Omdat IL-10 een anti-inflammatoir is, zouden afgenomen IL-10 niveaus in het hersenvocht hersenen met inflammatie kunnen weerspiegelen.

De Houghton-Landi studie naar bloed

Cytokine. 2016 Feb;78:27-36. doi: 10.1016/j.cyto.2015.11.018. Epub 2015 Nov 28. Reductions in circulating levels of IL-16, IL-7 and VEGF-A in myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome. Landi A 1, Broadhurst D 2, Vernon SD 3, Tyrrell DL 4, Houghton M 5.

Michael Houghton is niet de eerste de beste onderzoeker. Als winnaar van de Lasker award werd hij gebeten door de “ME/cvs-microbe” tijdens de XMRV saga. (Hij werd zo erg aangestoken dat het Solve ME/CFS Initiative hem zelfs een tijdje in het federale adviespanel voor ME/cvs heeft weten te krijgen (CFSAC).) Onderzoekers van zijn soort zijn een echte aanwinst voor onze gemeenschap en het is goed om te zien dat hij betrokken blijft. In deze studie werkte hij samen met de “Onderzoeks-tsarina” van het Bateman-Horne Center, Suzanne Vernon.

De studie van Landi-Houghton onderzocht 34 immuun- en groeifactoren bij niet minder dan 100 langdurig zieke ME/cvs-patiënten. Deze studie vond eveneens weinig bewijs van duidelijke immuunactivatie. In plaats daarvan kwam een cluster van ondergeactiveerde immuunfactoren voor de dag (IL-16, IL-7 en VEGF-A), dat suggereerde dat ME/cvs – in ieder geval in haar latere stadia – meer gekenmerkt werd door immuunuitputting. Zij suggereerden eveneens dat ME/cvs-patiënten mogelijk wat sneller dan normaal verouderen.

Vroegtijdig verouderen?

Er dook immuunuitputting op bij langdurig zieke patiënten in de studie van Houghton

IL-7 speelt een belangrijke rol bij de proliferatie en inductie van NK- en T-cellen, en IL-7 niveaus worden in verband gebracht met cognitieve achteruitgang tijdens het verouderen. De auteurs suggereerden dat de immuunhandtekening die zij vonden, veroudering zou kunnen nabootsen. Het is niet het eerste resultaat dat suggereert dat vroegtijdige veroudering aanwezig kan zijn bij zowel ME/cvs als FM.

Een studie naar fibromyalgie vond cognitieve achteruitgang die leek op mensen die twintig jaar ouder waren. Kortere telomeren (een teken van veroudering) werden in de witte bloedcellen van FM-patiënten gevonden en de CDC heeft gerapporteerd dat zij ook kortere telomeren hebben gevonden bij chronisch vermoeidheidssyndroom.

Twee factoren springen er uit

VEGF-A – VEGF-A bevordert de overleving en stabiliteit van endotheelcellen die de bloedvaten bedekt, stimuleert spieren en bloedvaten en heeft neuroprotectieve factoren. Het bevordert ook de groei van neuronen door het stimuleren van epitheelcellen omBDNF vrij te geven – die laag lijkt te zijn bij ME/cvs.

VEGF-A – wordt steeds meer een factor om naar uit te kijken bij ME/cvs. Ten eerste heeft het invloed op de bloedvaten. Ten tweede dook verminderd VEGF-A ook op bij de studie naar het ruggenmergvocht van Simmaron Research/Lipkin/Hornig en bij een studie naar Golfoorlogsyndroom.

Eotaxine – Eotaxine is plotseling op het toneel verschenen bij ME/cvs. Het was één van slechts twee factoren die geactiveerd waren bij de studie naar het ruggenmergvocht. Opmerkelijk is dat er in drie recente studies hoge eotaxineniveaus gevonden zijn bij langdurig zieke patiënten.

Verhoogde niveaus van eotaxine zijn in verband gebracht met leerstoornissen, geheugenstoornissen en verminderde neuronale productie bij muizen als ze verouderen.

Deze consistent verhoogde eotaxineniveaus zouden ofwel kunnen wijzen op een allergische reactie of op een infectie van het centraal zenuwstelsel.

FIBROMYALGIE

De resultaten van immuunstudies bij FM zijn gemengd, maar drie recente studies suggereren dat een scenario van immuunuitputting ook bij FM zou kunnen voorkomen.

Een studie uit 2012 vond dat immuuncellen van FM-patiënten die met een antigen gestimuleerd werden, er niet in slaagden zo snel te reageren als die van de gezonde controles. De drastische afnames – van 1,5 tot 10 keer zo veel als normaal – werden gevonden onder een breed scala aan immuunfactoren (IFN-γ, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, MIP-1β, MCP-1 en MIP1-α).

Een andere studie naar fibromyalgie vond een sterke afname: in de niveaus van drie Th2 cytokines (IL-4, IL-5 en IL-13). Omdat de cytokines met verlaagde niveaus anti-inflammatoire effecten hadden, speculeerden de auteurs dat de inflammatie bij FM toegenomen zou kunnen zijn. Merk op dat afnames van deze anti-inflammatoire cytokines (en IL-10 bij ME/cvs) alles kan zijn dat nodig is voor normale niveaus van pro-inflammatoire cytokines om inflammatoire effecten te produceren.

Vergelijkbare trends richting verminderde niveaus van anti-inflammatoire cytokines werden ook bij depressie gevonden.

Inspanningsstudie onthult immuunuitputting

J Neuroimmunol. 2014 Dec 15;277(1-2):160-7. doi: 10.1016/j.jneuroim.2014.10.003. Epub 2014 Oct 18.Preliminary evidence of a blunted anti-inflammatory response to exhaustive exercise in fibromyalgia. Torgrimson-Ojerio B 1, Ross RL 2, Dieckmann NF 3, Avery S 4, Bennett RM 5, Jones KD 6, Guarino AJ 7, Wood LJ 8.

Een andere studie naar fibromyalgie vond een opmerkelijk verschil tussen de immuun- en hormonale reacties van gezonde controles en FM-patiënten gedurende inspanning. Vier anti-inflammatoire factoren (IL-6, IL-10, ACTH en cortisol) namen toe en twee pro-inflammatoire factoren (TNF-a en IL-8) namen af gedurende inspanning bij de gezonde controles.

De anti-inflammatoire reactie was bij FM-patiënten echter afgevlakt gedurende inspanning (ACTH, cortisol en IL-10).

Inspanning werd in verband gebracht met immuunuitputting in een studie naar fibromyalgie.

Deze studie vond ook normale IL-6 niveaus, hetgeen een verrassing was gezien de afname van IL-10 (een ander pro-inflammatoir cytokine) dat werd gevonden. (men veronderstelt dat IL-6 productie door de spiercellen gedurende inspanning IL-10 productie triggert).

Die vreemde bevinding suggereerde een andere manier om anti-inflammatoire activiteit te remmen. De auteurs speculeerden dat de spieren van FM-patiënten normale niveaus IL-6 zouden kunnen uitpompen, maar het signaal dat IL-6 produceert om anti-inflammatoire producten te creëren, komt eenvoudigweg niet door.

Zij suggereerden dat een verminderde anti-inflammatoire reactie tijdens inspanning heel goed een rol zou kunnen spelen bij de pijn die FM-patiënten in verband brengen met inspanning. Anti-inflammatoire cytokinen stoppen de activatie van de pijnreceptoren op de zenuwen. Neem die cytokines weg en FM-patiënten zouden toegenomen pijn kunnen ervaren tijdens inspanning.

De auteurs stelden dat een snelle immuunaanval tijdens inspanning verantwoordelijk zou kunnen zijn voor de langdurige pijn, stijfheid en vermoeidheid die FM-patiënten ervaren na inspanning.

• Lees Veroorzaakt het immuunsysteem de postexertionele malaise bij fibromyalgie?

Conclusie

Terwijl sommige studies verschillen, suggereren recente studies dat een breed patroon van immuunuitputting plaats zou kunnen vinden bij zowel ME/CVS als fibromyalgie. Die uitputting wordt hoogst waarschijnlijk veroorzaakt door wat Lipkin en Hornig een “overvloedige stimulatie” van het immuunsysteem noemen als gevolg van een auto-inflammatoir proces of een chronische infectie.

Het is mogelijk dat uitputting in een deel van onze zorgvuldig uitgebalanceerde immuunsystemen zou kunnen leiden tot bovenmatige aanwezigheid van een ander gedeelte. Lipkin en Hornig suggereerden dat de afname van immuniteit die in het ruggenmergvocht gevonden werd, suggereerde dat er immuunactivatie zou kunnen voorkomen in het centraal zenuwstelsel. Ook de studie naar FM suggereerde de uitputting van Th2-factoren dat immuunactivatie zou kunnen voorkomen ondanks dat de niveaus van pro-inflammatoire cytokines niet waren toegenomen.

Immuunuitputting is een ernstig probleem in verschillende ziekten en er worden pogingen gedaan om het te bestrijden. Hoe de medische professie immuunuitputting aanpakt, is een onderwerp voor een andere blog.

© Cort Johnson, Simmaron Research. Vertaling Meintje, redactie Zuiderzon en Kathy, ME-gids.