Cort Johnson, Simmaron Research, 1 january 2018
“In deze monografie zou ik graag het concept van neuro-immuunmoeheid als een metabole ziekte willen onderzoeken. Een stofwisselingsziekte die het gevolg is van een reeks gebeurtenissen die begint met een infectie, toxische blootstelling of neurologische schade.” Dr. David Bell, 2007
Dit is een blog uit een reeks van blogs die hypothesen zal behandelen die voornamelijk door artsen of andere professionals met ME/cvs geschreven zijn, of zoals in dit geval artsen die voor ME/cvs-patiënten gezorgd hebben. De hypothese die in dit geval wordt onderzocht, is Dr. Bells idee, dat in zijn monografie “Cellulaire hypoxie en neuro-immuunvermoeidheid” naar voren komt, namelijk dat ME/cvs een soort “trage sepsis” zou kunnen zijn.
Bells boek “Cellular Hypoxia” verscheen in 2007, waarschijnlijk lang voordat hij kennis had gemaakt met het werk van Dr. Naviaux en anderen en tevens voor de recent toegenomen belangstelling voor cellulaire energieproductie in ME/cvs. Naviaux en anderen zouden waarschijnlijk glimlachen bij de voorspelling van Bell dat we met ME/cvs en andere ziekten “getuige zijn van de opkomst van een volgend tijdperk in de geneeskunde: de diagnose en behandeling van cellulaire metabole ziekten”.
Sepsis is een levensbedreigende reactie op een infectie of trauma die kan leiden tot weefselschade, orgaanfalen en de dood. In sommige opzichten klinkt sepsis vergelijkbaar met auto-immuniteit. Om redenen die de medische beroepsgroep niet begrijpt, begint sepsis wanneer het immuunsysteem zichzelf reset, stopt met het bestrijden van ziekteverwekkers en zich tegen het lichaam keert.
De gevolgen zijn vaak verwoestend. De bijna volledige afbraak van het lichaam die daaruit voortvloeit, maakt sepsis de duurste ziekte die in ziekenhuizen wordt behandeld. Veertig procent van de patiënten met ernstige sepsis overleeft niet.
ME/cvs – Een milde maar chronische staat van septische shock?
ME/CFS is uiteraard niet gelijk aan sepsis, maar deelt hiermee wel enkele interessante eigenschappen. Met zijn in 2007 gepubliceerde monografie “cellulaire hypoxie”, opperde Dr. David Bell dat mensen met ME/cvs misschien leven in een “milde, maar chronische staat van septische shock”. Dr. Bell kwam tot deze conclusie nadat hij vond dat sepsis en ME/cvs een gelijkaardige soort van zuurstofdisfunctie laten zien. Hij merkte op dat zowel bij sepsis als bij ME/cvs zuurstof in feite in overvloed aanwezig is: het is overvloedig in de lucht, de longen en het bloed van ME/cvs-patiënten. Het wordt echter niet opgenomen door het weefsel.
Bell rapporteert dat bij een septische schok de volgende gebeurtenissen optreden (let op de laatste gebeurtenis):
- Er treedt een ernstige infectie op,
- die resulteert in de productie van cytokines,
- die het stikstofmonoxidegehalte verhogen, waarna ze
- de productie van cellulaire energie verstoren.
Bell merkte op dat wanneer in ernstige septische schok stikstofmonoxide de stroom van zuurstof blokkeert, een patiënt nog steeds kan overlijden ondanks dat artsen zoveel bloed en zuurstof geven als hij of zij nodig heeft.
Bell stelt dat er bij ME/cvs stapsgewijs een gelijkaardig proces als sepsis ontstaat. Ten eerste zet een initiërende infectie of toxische blootstelling het immuunsysteem aan tot productie van pro-inflammatoire cytokinen en stikstofmonoxide (NO). Als gevolg daarvan verhoogt de stikstofmonoxide de peroxynitriet en superoxide (Martin Palls hypothese), wat oxidatieve stress veroorzaakt en de mitochondriale functie verstoort.
Uiteindelijk wordt de cel hypoxisch (zuurstofarm) en ontstaan er neuropathieën, auto-immuun- en andere problemen.
Het idee dat verminderde zuurstofopname de energieproductie zou kunnen beperken, heeft bijval gekregen sinds Bell zijn monografie schreef. De inspanningsstudies van Vermeulen suggereren dat een verminderde zuurstofopname, en niet de mitochondriale problemen, het belangrijkste probleem is bij de opwekking van energie. De vroege stadia van samenwerking van Ron Davis met een bio-ingenieur van de San Jose State University suggereren dat de rode bloedcellen moeilijkheden kunnen hebben om door de weefsels te worden opgenomen. Andere onderzoekers hebben autoantistoffen tegen receptoren gevonden die de bloedvaten openen en sluiten in een subgroep van ME/cvs-patiënten.
Chris Armstrong heeft vorig jaar de sepsis/ME/cvs-theorie een stap verder ontwikkeld in zijn publicatie “The “Starvation” Disease? Metabolomics Meets Chronic Fatigue Syndrome Down Under” [De “uithongeringsziekte”? Metabolomica ontmoet ME/cvs in Australië] toen hij opmerkte dat veel van de metabolomische anomalieën (verminderde aminozuren, verminderde lipiden en verhoogde glucoseniveaus), die bij ME/cvs werden gevonden, ook voorkomen bij sepsis en hongersnood.
Gezien het feit dat tijdens sepsis de immuuncellen volledig afhankelijk zijn van glycolyse om zich te vermenigvuldigen, speculeerde Armstrong, net als Bell jaren eerder, dat een infectie of auto-immuunproces een sepsisachtige aandoening kan hebben veroorzaakt, die leidde tot een toestand van chronische metabole hongersnood.
Een laatste verband met sepsis kwam toevallig aan het licht. Ron Davis en Ron Tompkins van de Open Medicine Foundation bestudeerden samen sepsis. Op basis van dit werk heeft Davis gezegd dat ME/cvs een soort atypische sepsis zou kunnen zijn.
Twee vasculaire ziekten?
Schade aan bloedvaten kan een centrale rol spelen bij zowel sepsis als ME/cvs.© cooldesign / FreeDigitalPhotos.net
Bell merkte op dat een vasculopathie (ontsteking van de bloedvaten), het eerste symptoom was (rode wangen) dat hij bij ME/cvs opmerkte. (Dit gaf voor hem aan dat dit gebied misschien door een parvovirus is aangedaan.)
Het zou kunnen dat cardiovasculaire problemen bij beide ziekten centraal staan. Misschien is de meest interessante overlap tussen sepsis en ME/cvs wel te zien in de bloedvaten – met name de kleine bloedvaten.
Onlangs herdefinieerde een NIH-panel sepsis als: “ernstige endotheliaal (van het bloedvat) disfunctiesyndroom in reactie op intravasculaire en extravasculaire infecties die omkeerbare of onomkeerbare schade veroorzaken aan de microcirculatie, verantwoordelijk voor het falen van meerdere organen”; dat wil zeggen dat sepsis in de kern een aandoening van de kleine bloedvaten is, die veroorzaakt wordt door een pathogeenaanval – en de zaak wordt nog gecompliceerder door de immuunstormen die volgen.
Sepsis wordt ook wel een “kwaadaardige intravasculaire ontsteking” genoemd, die wordt gekenmerkt door bovenmatige stolling. De bovenmatige stollingen blokkeren de bloedstromen naar de kleine bloedvaten, en verminderen hiermee het bloedvolume en de bloeddruk.
Zoals Bell in zijn monografie meerdere malen aangeeft, duiken vasculaire problemen steeds weer op in ME/cvs, POTS, orthostatische intolerantie en soortgelijke, verwante ziekten.
Bloeddruk
Veranderde bloeddruk is een ander teken van cardiovasculaire problemen in beide ziekten. Een plotselinge daling van de bloeddruk bij een infectie wijst erop dat de sepsis is begonnen.
Bij ME/cvs worden problemen met de bloeddrukregulering gevonden, maar anekdotische verhalen impliceren dat afname van de bloeddruk ook vaak voorkomt. Bell schrijft dat de meeste, maar niet alle mensen met ME/cvs een lage bloeddruk hebben – iets waar de medische beroepsgroep weinig interesse in heeft – tenzij je op de intensive care ligt. Het is ironisch, merkt Bell op, dat een ME/cvs-patiënt met een bloeddruk van 75/40 weinig aandacht krijgt, terwijl iemand met die bloeddruk op een afdeling intensieve zorg de sirenes zal doen afgaan.
Bloedvolume
Een laag bloedvolume komt vaak voor bij sepsis en er worden grote inspanningen gedaan om dit te verhogen. Een laag bloedvolume is natuurlijk ook zeer gebruikelijk in ME/cvs. Soms is het bloedvolume in ME/cvs verbijsterend laag, maar toch wordt er weinig aandacht aan besteed.
Het verhogen van het bloedvolume kan nuttig zijn bij ME/cvs, maar is niet zo nuttig als men zou denken, gezien de lage bloedvolumes die men ziet. (Zouden microcirculatieproblemen hiervan de oorzaak kunnen zijn?)
Bloedsomloop
Bij sepsis wordt de bloedsomloop in de microcirculatie zo laag dat het de organen beschadigt. Dat schijnt niet te gebeuren bij ME/cvs, maar zelfs al in 2007 wees Bell op studies waaruit bleek dat er verminderde bloedsomloop naar de hersenen en spieren aanwezig was.
Schade door ziekteverwekkers
Van sepsis werd lang gedacht dat dit het gevolg was van een immuunreactie op een infectie, maar dat wordt niet langer als waarheid gezien. Dit veranderde echter in 2010 toen de Werkgroep die de Bloedsysteemrespons op Sepsis bestudeerde, bijeengeroepen werd door het National Heart Lung and Blood Institute (Hart-, long- en bloedinstituut, NHLBI, n.v.d.r.) van de NIH. Deze groep concludeerde dat een cytokinecascade niet de belangrijkste oorzaak was, zoals eerder werd aangenomen. Het echte probleem bij sepsis was volgens hen de schade aan de bloedvaten als gevolg van een ongecontroleerde infectie.
De schade wordt dan verergerd door vele ontstekingsfactoren, waaronder de stikstofoxidemetabolieten die Dr. Bell beschreef. Een periode van verminderde activiteit van het immuunsysteem of “immuunverlamming” (veroorzaakt door een overactieve ontstekingsreactie/ immuunuitputting) die daarna volgt, maakt het mogelijk dat latente virussen zoals EBV, HSV-1 en andere virussen reactiveren en zo de schade verergeren.
De immuunrespons wordt nog steeds als belangrijk beschouwd, vooral in de latere stadia van de ziekte, maar de infecties zelf en de schade die ze veroorzaken, zouden wel eens de sleutelfactor kunnen zijn.
Dat is een intrigerende bevinding gezien het feit dat de grootste factor in het bepalen wie ME/cvs krijgt en wie niet na een infectie, de ernst van de initiële infectie blijkt te zijn. Zou een ernstige infectie een milde, chronische vorm van sepsis in ME/cvs kunnen starten?
Het is mogelijk dat de problemen die NK-cellen (en waarschijnlijk T-cellen) hebben met het doden van ziekteverwekkers in ME/cvs, de ziekteverwekkers genoeg tijd geven om de bloedvaten te beschadigen. Of, misschien in andere gevallen, ontstaat er een auto-immuunproces dat hetzelfde doet. (Een auto-immuunproces lijkt bij sommige types POTS voor te komen.
Postintensivecaresyndroom (PICS)
Interessant genoeg lijkt sepsis een andere potentiële trigger voor ME/cvs te zijn. Het Postintensivecaresyndroom (PICS), een aandoening die in ongeveer 50% van de overlevenden van sepsis voorkomt, geeft aan dat het overleven van sepsis – misschien net als het overleven van de infectie, verwonding of wat dan ook dat het begin van ME/cvs lijkt te triggeren – vaak pas het begin van het verhaal is.
Extreme vermoeidheid, problemen met cognitie, spier- en gewrichtspijnen, slapeloosheid en andere slaapproblemen, die maanden of zelfs jaren kunnen aanhouden, zijn veelvoorkomende gevolgen van sepsis. Een sepsisvereniging heeft een ondersteunend document opgesteld dat specifiek bedoeld is voor postsepsispatiënten die “chronische vermoeidheid” ervaren.
De medische beroepsgroep heeft tot nu toe genoegen genomen met het documenteren van de omvang van PICS – met weinig poging om het te begrijpen of te behandelen. De oorzaken van vermoeidheid en chronische pijn bij PICS zijn volkomen onbekend. Dit ondanks het feit dat uit verschillende studies gebleken is dat PICS een belangrijk en blijvend probleem is: de statistieken laten zien dat ongeveer 250.000 mensen per jaar met te maken krijgen met het postintensivecaresyndroom.
De ziekte is duidelijk pathofysiologisch, maar de enige hulp die de Sepsis Alliance kon bieden aan de vele chronisch zieke overlevenden, was emotionele en psychologische ondersteuning (adviezen, cognitieve gedragstherapie of neuropsychiatrische beoordeling) of fysiotherapie.
Behandeling
Sepsis is ook ingewikkeld om te behandelen. De eerste stap is een stevige dosis antivirale middelen, vochtinfusen, etc., vanaf daar wordt het lastiger. Mensen met sepsis kunnen een pro-inflammatoire fase hebben, gevolgd door onderdrukking van het immuunsysteem. Of beide kunnen tegelijkertijd optreden. Zou ME/cvs een soort vertraagde sepsis kunnen zijn met een langere pro-inflammatoire fase gevolgd door immuunuitputting?
Onderzoekers en artsen concentreerden zich op het verminderen van pro-inflammatoire reacties, maar onderzoeken naar geneesmiddelen gericht op de pro-inflammatoire respons bleken niet doeltreffend. Onderzoekers richten zich nu op immuuncontrolepunten in de hoop de kracht van het aangeboren immuunsysteem te ontketenen.
Bekijk een meer technische kijk op sepsis en ME/cvs, waarbij het systemische ontstekingsreactiesyndroom (SIRS) in de vergelijking wordt opgenomen: ZIJN SIRS, CARS, MARS – EN NU PICS – DE OORZAAK VAN DE “CHAOS” BIJ ME/cvs?
Conclusie
Dr. David Bell
ME/cvs is geen sepsis, maar de twee ziekten delen wel enkele boeiende kenmerken. Zowel sepsis als ME/cvs beginnen vaak met een infectie; zuurstoftoevoer naar de weefsels blijkt in beide gevallen een probleem te zijn; de bloeddruk, het bloedvolume en de bloedsomloop worden in beide gevallen beïnvloed, en sepsis resulteert vaak in een syndroom dat symptomatisch veel lijkt op ME/cvs.
Roberts geeft aan dat het nog steeds onduidelijk is wat er gebeurt in de zeer complexe ziekte die sepsis heet. Of de nieuwe geneesmiddelen die voor sepsis ontwikkeld worden, een rol zullen spelen bij ME/cvs, is natuurlijk ook onbekend. De geneesmiddelen die worden ontwikkeld om de ontstekingsreactie uit te schakelen, zijn boeiend gezien de staat van “immuunuitputting” die sommige studies bij ME/cvs hebben gevonden. Als ME/cvs een soort ‘trage sepsis’ blijkt te zijn, is het een goed idee om de ontwikkelingen daarvan in de gaten te houden.
Stevens stelt voor dat de ME/cvs- en sepsisgemeenschap nauw contact met elkaar houden.
Het lijkt logisch dat de ME/cvs-gemeenschap begint met het delen van kennis en middelen met de sepsisorganisaties zoals het International Sepsis Forum (ISF), Global Sepsis Alliance en Sepsis Trust en postintensivecaresyndroompatiënten. De curatieve uitdagingen die voor ons liggen, zijn monumentaal, met complexe trajecten die nog onderzocht moeten worden en ongetwijfeld zullen leiden tot geïndividualiseerde behandelingen.
© Simmaron Research. Vertaling tanto, redactie zuiderzon en abby, ME-gids.
