Cort Johnson, Simmaron Research, 17 november 2018
We leveren bewijs…dat dUTPasen van herpesvirussen… unieke immuunregulerende functies (hebben) die de inflammatoire micro-omgeving kunnen veranderen en dus de immuunpathologie van herpesvirusgerelateerde ziekten waaronder myalgische encefalomyelitis/ chronisch vermoeidheidssyndroom, auto-immuunziekten, en kanker kunnen verergeren. Williams et. al.
De meeste mensen worden vroeg in hun leven blootgesteld aan herpesvirussen zoals het Epstein-Barrvirus (EBV) en dragen de virussen in latente vorm in hun B-cellen. Soms – vooral wanneer het lichaam onder stress staat – laat het immuunsysteem een steek vallen en de virussen reactiveren, met als gevolg wat kan gaan van helemaal geen symptomen – in zeldzame gevallen – tot verwoestende aandoeningen zoals auto-immuunziekten en kanker. Eén studie suggereert dat glucocorticoïden die vrijkomen tijdens stress, EBV de opdracht geven om uit de slaapstand te komen.
Door EBV geïnfecteerde (groene) leukemiecellen © Wikipedia
Herpesvirussen hebben zo’n lange geschiedenis bij ME/cvs dat de ziekte in de jaren tachtig door sommigen aangeduid werd als chronisch Epstein-Barrvirussyndroom. Meer dan dertig jaar later blijft de rol die herpesvirussen spelen in ME/cvs echter onduidelijk. Zijn ze gewoon een veelvoorkomende trigger van ME/cvs of spelen ze een meer fundamentele rol? Verschillende studies hebben geen bewijs gevonden van reactivatie van herpesvirussen terwijl anderen suggereren dat er immuunproblemen bestaan waardoor het virus bij sommige patiënten schade kan aanrichten.
Het team van de Ohio State University onder leiding van Maria Ariza en Marshall Williams gelooft dat onderzoekers een voor de hand liggende mogelijkheid gemist hebben. Ze geloven niet dat het virus op zich het probleem is. (Als ze gelijk hebben, kan je in feite alle studies naar virale lading weggooien.)
Het is niet dat het virus opnieuw wordt gereactiveerd; in feite geloven ze dat het virus het gevaarlijkst is in ME/cvs wanneer het er niet in slaagt om correct te reactiveren en een soort van erg laaggradige, sluimerende infectie produceert. Zelfs als het immuunsysteem bij mensen met ME/cvs EBV meestal verstikt, produceert het virus een eiwit dat schade veroorzaakt.
“Verrassend genoeg heeft geen van deze studies de mogelijkheid bekeken dat door virussen gecodeerde eiwitten, in plaats van de virussen zelf, kunnen fungeren als aandrijvers van/of bijdragers aan de pathofysiologische veranderingen die waargenomen worden in een subgroep van patiënten met ME/cvs.” Auteurs
Het blijkt dat bij herpesvirussen een replicatiedefect iets veroorzaakt dat “abortieve lytische replicatie” genoemd wordt. Daarbij produceert het eiwitten die in de bloedbaan worden uitgestoten of ingebracht worden in vesikels die exosomen genoemd worden, die zich dan kunnen voortbewegen via het bloed. Men neemt intussen aan dat deze exosomen een belangrijk rol spelen in de communicatie van cel tot cel. (Maureen Hanson bestudeert nu exosomen in ME/cvs).
Exosome Isolation
New England Peptide and ACRI collaborate to invent brand new exosome isolation or extracellular vesicle isolation technology. Separate exosomes in less than1 hour with no ultracentrifuge. www.newenglandpeptide.com
Het eiwit dat vrijgegeven wordt tijdens abortieve lytische replicatie is een enzym dat deoxyuridine trifosfaat nucleotidehydrolase of EBV-dUTPase genoemd wordt. De ongewone saga van dUTPase van het herpesvirus aan Ohio State University begon al in 1985 met een studie van Williams/Glaser. Die kwam echt op gang in het midden van de jaren 2000 met een reeks papers die suggereren dat het eiwit een goed doelwit voor chemotherapie zou kunnen zijn, dat het “ziektegedrag” produceerde in muizen en pro-inflammatoire cytokineproductie uitlokte.
In 2010 kreeg Ronald Glaser een subsidie van de NIH om het eiwit te bestuderen, getiteld “Stresseffecten op door viruseiwit geïnduceerd inflammatie en ziektegedrag” en zo was de jacht geopend naar de effecten van dUTPases in ME/cvs. (Deze langdurige subsidie gaat vandaag verder op naam van Ariza en William.)
Een paper uit 2013 suggereerde dat dUTPase een manier zou kunnen bieden om de studies die geen reactivatie van herpesvirussen hadden gevonden, te verzoenen met andere die suggereerden dat virussen verregaande gevolgen konden hebben. Het bleek dat zelfs onder omstandigheden van lage virale lading, dUTPases van herpesvirussen in staat waren om een pro-inflammatoire respons uit te lokken die sterk genoeg was om atherosclerose te ontketenen en misschien zelfs een hartaanval in de hand te werken. In 2012 produceerden Williams, Ariza, Glaser en Martin Lerner en Lenny Jason het eerste rechtstreekse bewijs dat dUTPases problemen kunnen veroorzaken in ME/cvs. De kleine studie vond een langdurige antilichaamrespons op het eiwit in een grote subgroep van ME/cvs-patiënten.
Een studie uit 2014 gaf aan dat tijdens de laatste stuiptrekking van EBV terwijl het lytische replicatie onderging, het virus voldoende dUTPase in exosomen deed stromen om grote immuuneffecten te produceren die het tot stand komen/in stand houden van verdere EBV-infecties bevorderde.
De studie naar ME/cvs uit 2017
J Med Virol. 2017 Mar 17. doi: 10.1002/jmv.24810. [Epub ahead of print] Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome and Gulf War Illness patients exhibit increased humoral responses to the Herpesviruses-encoded dUTPase: Implications in disease pathophysiology. Halpin P, Williams MV, Klimas NG, Fletcher MA, Barnes Z, Ariza ME.
[Patiënten met myalgische encefalomyelitis/chronisch vermoeidheidssyndroom en Golfoorlogsyndroom vertonen verhoogde humorale responsen op de door herpesvirus gecodeerde dUTPase: gevolgen voor de pathofysiologie van de ziekte.]
In een uitgebreide versie van de studie uit 2012, presenteerde de groep in 2017 (die ook bestond uit Nancy Klimas en Mary Fletcher) dan sterker bewijs dat door herpesvirus geproduceerde dUTPases aanwezig waren en schade konden veroorzaken in een subgroep van ME/cvs-patiënten. De studie zocht naar bewijs dat door herpesvirussen geproduceerde dUTPases het immuunsysteem van 74 ME/cvs-patiënten beïnvloedden – en vonden het.
Het feit dat antilichamen tegen dUTPases geproduceerd doorzowel EBV als HHV-6 gevonden werden bij bijna vijftig procent van de ME/cvs-patiënten in de studie, suggereerde dat de twee herpesvirussen elkaar konden reactiveren in ME/cvs – een kenmerk dat ook gevonden wordt in immuunonderdrukte toestanden zoals bij patiënten na een orgaantransplantatie en door geneesmiddelen geïnduceerd hypersensitiviteitssyndroom.
Bovendien werden voor de eerste keer autoantistoffen gevonden tegen menselijk dUTPasen (mensen produceren ook een dUTPase) in ME/cvs – in veel hogere gradaties dan in gezonde controles (39% versus 5%)
De auteurs suggereerden dat Loebels studie uit 2014, die ontdekte dat de T-cellen van ME/cvs-patiënten problemen hadden bij het onderdrukken van EBV, het bewijs zou kunnen vormen voor reactivatie van meerdere herpesvirussen.
EBV I: A Deficient Immune Response, Increased Levels of Epstein-Barr Virus Opens Up EBV Question in Chronic Fatigue Syndrome Again – Simmaron Research
Although altered EBV-specific antibody titers have been repeatedly demonstrated in CFS, no clear evidence for chronic EBV replication has been obtained so far. Authors Perhaps the most common viral trigger for chronic fatigue syndrome (infectious mononucleosis, aka glandular fever) or Epstein Barr Virus (EBV) is a herpesvirus almost all adults have been exposed to and carry, usually in latent form in their cells.
Het immuunsysteem komt uiteindelijk tussenbeide en onderdrukt het virus bij de meeste mensen met ME/cvs, maar het kost tijd om dat te doen. De vertraging lijkt herpesvirussen de tijd te geven die ze nodig hebben om immuunveranderde dUTPases in de bloedstroom te laten sijpelen en ze in exosomen te laten glippen om zich doorheen het lichaam te verplaatsen.
De volledige reactivering van EBV wordt afgeremd, maar de auteurs geloven dat de sluimerende infectie die aanwezig is in ME/cvs, voor bepaalde mensen significante gevolgen zou kunnen hebben.
Naast de immuunveranderingen die mogelijk veroorzaakt worden door door herpesvirus geproduceerde dUTPases, kunnen ze bij ME/cvs bijdragen aan talrijke symptomen waaronder griepachtige symptomen zoals vermoeidheid, cognitieve problemen, angst, etc.
Bovendien, omdat mislukte reactivering van herpesvirussen vaak voorkomt naast daadwerkelijke reactiveringen van herpesvirussen, zouden door herpesvirussen gecodeerde dUTPases uiteindelijk een uitstekende biomarker kunnen zijn voor reactiveringen van herpesvirussen.
Dit vreemde model van gedeeltelijke virale reactivering zou uiteindelijk op verschillende manieren een rol kunnen spelen in ME/cvs, Golfoorlogsyndroom en andere ziekten. Het zou feitelijk kunnen dat het de drijvende factor achter ME/cvs is in een subgroep van patiënten, of het zou de ziekte, samen met andere mogelijk gerelateerde immuunproblemen, kunnen verergeren.
Volgende stappen
Hoe het ook zal uitpakken, het is duidelijk dat de langdurige focus van het team van Ohio State University op dit nieuw eiwit zijn vruchten afwerpt. Hoe meer ze werken op door herpesvirus gecodeerde dUTPases, hoe meer bewijs ze lijken te vinden van hun rol in ME/cvs en andere ziekten. Ze hebben een acht jaar lopende subsidie van de NIH op zak – een subsidie die ernaar uitziet dat de saga van door herpesvirus gecodeerde dUTPase bij ME/cvs in de nabije toekomst waarschijnlijk vervolgd zal worden.
Als de bevindingen stand houden, kan het zelfs een behandelingsoptie opleveren – de auteurs hebben een paper gepubliceerd die geneesmiddelenfabrikanten attent maken op het potentieel dat dit ontsnapte eiwit kan hebben in de behandeling van herpesvirusinfecties.
Dr. Williams rapporteerde dat de groep “veelbelovende data” heeft betreffende de potentiële rol die dUTPase speelt in het produceren van autoantisoffen en de neurologische effecten die het eiwit kan hebben op mensen met ME/cvs. De manuscripten worden momenteel geschreven en zullen binnenkort ingediend worden.
© Simmaron Research. Vertaling Zuiderzon, redactie Abby, ME-gids.
J Med Virol. 2017 Sep;89(9):1636-1645. doi: 10.1002/jmv.24810. Epub 2017 Apr 26.
Myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome and gulf war illness patients exhibit increased humoral responses to the herpesviruses-encoded dUTPase: Implications in disease pathophysiology.
[Patiënten met myalgische encefalomyelitis/chronisch vermoeidheidssyndroom en Golfoorlogsyndroom vertonen verhoogde humorale responsen op de door herpesvirus gecodeerde dUPTase: gevolgen voor de pathofysiologie van de ziekte.]
Halpin P, Williams MV, Klimas NG, Fletcher MA, Barnes Z, Ariza ME.
Abstract
Myalgische encefalomyelitis/ chronisch vermoeidheidssyndroom (ME/CVS) en Golfoorlogziekte (GWI) zijn invaliderende ziekten met overlappende symptomatologie en er zijn momenteel geen gevalideerde testen voor een definitieve diagnose van geen van deze syndromen.
Hoewel er bewijs is dat de aanname ondersteunt dat sommige herpesvirussen als mogelijke triggers van ME/cvs kunnen optreden, is de betrokkenheid van herpesvirussen in de pathofysiologie van GWI niet bestudeerd, ondanks een hogere prevalentie van ME/cvs in deze patiënten. We hebben eerder aangetoond dat de dexyuridine trifosfaat nucleotideshydrolases (dUTPase) gecodeerd door Epstein-Barrviurs (EBV), humaan herpesvirus (HHV-6) en varicella-zostervirus (VZV) nieuwe functies bezitten in aangeboren en verworven immuniteit.
De resultaten van deze studie tonen aan dat een significant percentage van patiënten met ME/cvs (30.91-52.7%) en GWI (29.34%) tegelijkertijd antilichamen produceren tegen meerdere door humane herpesvirussen gecodeerde dUTPases en/of de humane dUTPase in vergelijking met de controles (17.21%). Patiënten met GWI vertoonden significant verhoogde niveaus van antilichamen tegen het HHV-6 en humaan dUTPases dan controles (P = 0.0053 en P = 0.0036, respectievelijk), terwijl de cohort van ME/cvs-patiënten meer antistoffen tegen anti-EBV-dUTPase hadden dan zowel patiënten met GWI (P = 0.0008) als controles (P < 0.0001) evenals significant hogere anti-humane antistoffen tegen dUTPase dan in controles (P = 0.0241).
Deze resultaten suggereren dat screening van het serum van patiënten op de aanwezigheid van verschillende combinaties van antistoffen tegen anti-dUTPase gebruikt kunnen worden als potentiële biomarkers om te helpen patiënten met deze syndromen te identificeren/onderscheiden en betere directe behandeling.
Sleutelwoorden:
Esptein-barrvirus, antistoffen, chronisch vermoeidheidssyndroom, dexyuridine trifosfaat nucleotidehydrolase, humaan herpesvirus 6, varicella-zoster
© Halpin et al., 2017. Vertaling Zuiderzon, redactie Abby, ME-gids.
Citeren?
Halpin, P., Williams, M. V., Klimas, N. G., Fletcher, M. A., Barnes, Z., & Ariza, M. E. (2017). Myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome and gulf war illness patients exhibit increased humoral responses to the herpesviruses-encoded dUTPase: Implications in disease pathophysiology. Journal of medical virology, 89(9), 1636-1645.
