Cort Johnson, Simmaron Research, 26 november 2017
In de afgelopen vijf jaar of zo is rituximab de grote hoop geweest voor de ME/cvs-gemeenschap. De anekdotische verhalen over dramatische verbeteringen waren meer dan intrigerend. Een succesvolle studie zou uiteindelijk hebben kunnen leiden tot het eerste door de FDA goedgekeurd geneesmiddel voor ME/cvs en zou een opluchting zijn voor velen. Ook zou dit een grote verschuiving teweeg gebracht hebben in hoe de ziekte wordt gezien en zou het zeker voor meer geld voor onderzoek gezorgd hebben.
Het mocht helaas niet zijn. Tijdens een lezing in Noorwegen op 21 november onthulde Dr. Mella dat de rituximab-studie waar velen hun hoop op gevestigd hadden, gefaald heeft. We zullen de details van de mislukking pas weten wanneer de paper volgend jaar verschijnt [2018, n.v.d.r.] en Drs. Fluge en Mella meer vertellen over de studie. Dr. Mella zei dat ze de resultaten verstrekt hebben, zodat ME/cvs-patiënten het medicijn niet op eigen houtje gaan proberen.
De Noorse studie zou op zichzelf nooit tot goedkeuring door de FDA geleid hebben voor het gebruik van rituximab bij ME/cvs. De trial was echter groot en grondig genoeg om ervoor te zorgen dat, als hij succesvol was, er een nieuwe studie zou volgen die wel tot goedkeuring van de FDA zou leiden. De striktheid van de studie had eveneens negatieve gevolgen; het is hierdoor niet waarschijnlijk dat iemand in de toekomst voor deze in financiering belemmerde ziekte een grote rituximab-studie zou gaan financieren.
De belangrijkste bevinding van de Noorse rituximab-studie was negatief, maar de rol van rituximab in ME/cvs is misschien nog niet uitgespeeld.
Rituximab wordt misschien nooit een door de FDA goedgekeurd geneesmiddel voor de algemene ME/cvs-populatie, maar haar rol bij ME/cvs is wellicht nog niet voorbij en kleinere, doelgerichte studies behoren nog steeds tot de mogelijkheden. Vanaf het begin erkenden Fluge en Mella de mogelijkheid dat de trial zou falen en maakten een back-upplan voor het geval dat het zou mislukken.
Als onze selectiebias in de eerste studies echter groot is (dat wil zeggen: als we patiënten geselecteerd hebben die niet representatief zijn voor de hele ME/cvs-populatie) zou de nieuwe studie heel goed negatief kunnen uitpakken (dat wil zeggen dat er geen verschil is met de placebogroep). Als dat zou gebeuren, zouden we onze inspanningen richten op het uitzoeken hoe de subgroep te selecteren die een immunologische ziekte heeft die reageert op rituximab.
Inspanningen om biomarkers te vinden die mensen identificeren die op rituximab reageren, zullen cruciaal zijn en zijn al onderweg. Op de IACFS/ME Conferentie van 2016 rapporteerde de Canadees David Patrick over zijn gebruik van microarrays om te proberen uit te pluizen welke ME/cvs-patiënten zouden reageren op rituximab. Nancy Klimas gaf aan dat de rituximab-sera misschien wel de sleutel tot de toekomst van rituximab bij ME/cvs zijn. Als auto-antilichamen aanwezig zijn in de sera van personen die reageren op rituximab, kunnen deze gebruikt worden om patiënten te screenen voor toekomstige onderzoeken. Ze vroeg zich af of de patronen van auto-antilichamen die ze in haar studies heeft gezien, voorspellend zouden kunnen zijn.
De Noorse journalist Jørgen Jelstad wees erop dat antilichamen worden gebruikt om mensen te identificeren die reageren op rituximab en andere immuunonderdrukkende geneesmiddelen in osteoartritis. Patiënten met positieve antilichaamresultaten krijgen het geneesmiddel en de anderen niet.
We weten dat sommige mensen met ME/cvs heel goed reageren op rituximab. Begin 2018 zullen we meer te weten komen over deze personen en de volgende stappen die Fluge en Mella zullen nemen met het geneesmiddel en hun andere studies.
De rituximab-saga
De rituximab-saga begon in 2004 toen twee oncologen opmerkten dat rituximab – een geneesmiddel dat B-cellen uitschakelt en vaak wordt gebruikt bij kanker – niet alleen de kanker genas bij een van hun patiënten maar ook ME/cvs. Na twee maanden reageerden meer patiënten gelijkaardig, en ze begonnen in alle ernst met hun werk aan ME/cvs.
Verschillende kleine gevalsstudies volgden. Deze lieten allen uitstekende resultaten zien. De eerste – een voorbereidende gevalsserie uit 2009 – rapporteerde over drie ME/cvs-patiënten die verbeterd waren door rituximab. De tweede – een dubbelblinde placebogecontroleerde studie uit 2011, deze studie duurde 12 maanden en bevatte 30 patiënten – vond dat rituximab grote of gematigde resultaten liet zien in twee derde van de deelnemers.
De derde studie, een open onderzoek uit 2015 waarbij de patiënten wisten dat ze rituximab kregen en waarbij de deelnemers over een langere periode doses kregen, behaalde vergelijkbare resultaten. De SF-36 scores van de belangrijkste respondenten – ongeveer 50 procent van de deelnemers in de studie – toonden aan dat ze misschien wel helemaal terug gezond waren. Niet alleen slaagde de studie, maar de studie liet ook zien dat de terugvallen die de patiënten plaagden in de eerste studie, voorkomen konden worden door het geneesmiddel te blijven nemen.
Het uiteindelijke resultaat was een 152 personen tellende, dubbelblinde placebogecontroleerde studie, verspreid over vijf ziekenhuizen in Noorwegen. De studie kende een moeizame start doordat de Noorse overheid haar steun introk, maar uiteindelijk zegevierden de geduldige belangenbehartiging en patiëntenondersteuning. De studie begon in 2015 en werd in september van dit jaar op tijd afgerond.
Waarom de studie mislukte
We zullen niet weten waarom de studie mislukt is of voor hoeveel mensen het geneesmiddel werkte, totdat de paper gepubliceerd is in de eerste helft van volgend jaar, maar er wordt druk gespeculeerd.
Was ‘mislukking’ al vanaf het begin de meest voor de hand liggende uitkomst? Mijn waarschijnlijke minderheidsstandpunt is dat ‘mislukking’ misschien al vanaf het begin de meest waarschijnlijke uitkomst van de studie was, gezien de heterogeniteit die deze gemeenschap steevast vertoont op forums, Facebook en op andere plekken op het internet. Geneesmiddelenstudies gericht op de gehele ME/cvs-gemeenschap kunnen misschien gewoon niet slagen.
Het is belangrijk om op te merken dat rituximab nog steeds een rol kan spelen in ME/cvs – alleen niet als een geneesmiddel voor iedereen. De sleutelvraag is nu: hoeveel personen hebben er werkelijk op het middel gereageerd. Als een substantieel aantal reageerde, en er kan een biomarker geïdentificeerd worden om deze personen te onderscheiden, zal de rituximab-studie helemaal niet als een mislukking de geschiedenis in gaan.
Patiëntenbias? – Onbedoelde patiëntenbias – een mogelijkheid die Fluge en Mella overwogen toen de studie startte – is waarschijnlijk de beste verklaring op dit moment. Het zou kunnen dat de kleinere vroege studies onbedoeld een meer ontvankelijke reeks patiënten selecteerden. Toen meer patiënten werden toegevoegd, verdween het effect. Dit is geen ongewoon resultaat in grote Fase III-geneesmiddelenonderzoeken:
“Als onze selectiebias bij de eerste studies echter groot is (dat wil zeggen als we patiënten selecteren die niet representatief zijn voor de groep ME/cvs-patiënten als geheel), kan de nieuwe studie heel goed negatief uitvallen (dat wil zeggen dat er geen verschil is met de placebogroep).” Fluge en Mella
Placebo-effect? Jørgen Jelstad heeft het intrigerende idee naar voren gebracht dat een hoog placebo-effect het geneesmiddel zou kunnen hebben verdoemd. Een vergelijkbare situatie lijkt de Synergy-studie te hebben verdoemd. De Synergy-samenstelling deed het eigenlijk heel goed, maar het placebo-effect – mogelijk als gevolg van de opwinding van patiënten over de behandeling – was zo sterk dat het onmogelijk was om een duidelijke scheiding aan te tonen tussen de effecten van het geneesmiddel en het placebo. Gezien de opwinding rond rituximab is het mogelijk dat zich een vergelijkbare situatie heeft voorgedaan.
Eindpunt – geen ziekte? Het is ook mogelijk dat ME/cvs niet een enkele ziekte is, maar een eindpunt of aandoening representeert die op verschillende manieren bereikt kan worden. Zowel het Golfoorlogssyndroom als de ziekte van Lyme lijken immers symptomatisch op ME/cvs, maar studies suggereren dat de drie ziekten biologisch waarschijnlijk heel verschillend zijn.
Als er verschillende reactiepaden bestaan richting dezelfde symptomatische of zelfs cellulaire eindpunten, zijn verschillende behandelingsroutes nodig. De ziekte van Alzheimer is mogelijk een uitstekend voorbeeld van een complex eindpunt – niet een enkele ziekte – waarvoor verschillende oplossingen nodig zijn. Dr. Dale Bredesen gelooft dat honderden miljoenen dollars en honderden mogelijke geneesmiddelen gefaald hebben als oplossing voor Alzheimer, omdat de ziekte verkeerd is geïdentificeerd. De studies van Dale Bredesen laten zien dat een aanpak die een breed scala aan factoren analyseert en behandelt, bij Alzheimer heel goed kan werken.
Zie Reversing Alzheimer’s: What Could it Mean for Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS) and Fibromyalgia [Alzheimer omkeren: wat kan het betekenen voor ME/cvs en fibromyalgie?]
Het mislukken van een geneesmiddelenstudie is niet ongewoon in de geneeskunde
De ME/cvs- en fibromyalgiegemeenschappen hebben recentelijk, helaas, kennisgemaakt met het feit dat teleurstellingen bij de geneesmiddelenstudies vaker voorkomen dan successen. Rituximab had twee kleine, maar goede fase II-studies en het leek waarschijnlijk dat de studie zou slagen. Maar zoals Ron Davis al zo vaak heeft opgemerkt: verrassingen komen vaak voor in medisch onderzoek.
De volgende stap zal zijn te bepalen wie er op rituximab reageerde en waarom
Jelstads interessante blog “The ME Rituximab Trial is Negative” (De ME-rituximab-trial is negatief, door Google vertaald in het Nederlands) beschreef dat rituximab ook mislukte voor lupus ondanks het feit dat het op maat gemaakt leek voor een ziekte waarin B-cellen een rol spelen. Onderzoekers waren zelfs zo geschokt door het mislukken van het eerste grote onderzoek naar rituximab bij lupus dat ze meteen een ander onderzoek begonnen, dat vervolgens ook mislukte. Rituximab kan desondanks alles nog steeds werken bij lupus en wordt gebruikt bij patiënten die niet reageerden op andere behandelingen.
Dichter bij huis mislukten in het afgelopen jaar twee belangrijke Fase III-fibromyalgiestudies, waarvan één met 10.000 patiënten. Net als bij ME/cvs en rituximab hadden hun Fase II-studies uitmuntende resultaten opgeleverd. Ook Wyllers studie naar clonidine leek zo opgesteld om de “opwinding” te verminderen die zich bij deze ziekte vaak lijkt te manifesteren. Niet alleen mislukte het onderzoek, maar het medicijn maakte de jonge ME/cvs-patiënten van Wyller zelfs zieker. Geneeskunde zit vol verrassingen. Het is onrealistisch om aan te nemen dat ME/cvs niet aan deze verassingen ten prooi zal vallen.
The Big Hurt: Second Major Drug Trial for Fibromyalgia Fails [Heel pijnlijk: tweede grote geneesmiddelenstudie voor fibromyalgie mislukt]
Voorzichtige bevindingen?
Het resultaat is teleurstellend, maar misschien niet helemaal verrassend. De geruchten van artsen die het geneesmiddel in de V.S. bij ME/cvs-patienten gebruikten, lieten weten dat succespercentages lager zouden kunnen uitvallen dan gehoopt. De immuunstudies naar B-cellen bij ME/cvs, die probeerden het probleem te identificeren dat rituximab behandelt, hebben als ik het goed heb, niet bepaald succes geboekt.
Fluge en Mella wierpen op dat langlevende autoantilichamen of een andere “langzame verandering in de immuunfunctie gestuurd door B-cellen” ME/cvs zou kunnen veroorzaken. Dat idee werd ondersteund door een studie die verhoogde niveaus van B-cellymfoom bij oudere ME/cvs- patiënten vond.
Toen een Duitse studie duidelijk verminderde niveaus van muscarine- en bèta-adrenerge antilichamen vond bij personen die op rituximab reageerden, leek de weg vooruit duidelijk. De eigenschap van rituximab om B-cellen af te breken, zorgden ervoor dat B-cellen verhinderd werden autoantilichamen te produceren die de bloedsomloop en andere processen beïnvloedden.
De studie leverde mogelijk een waarschuwing op toen slechts 30% van de ME/cvs-patiënten die geen rituximab (n=268) kregen toegediend, de antilichamen vertoonde – een veel kleiner percentage dan in de vroege studies met rituximab. Als het deze antilichamen waren die door rituximab beïnvloed werden – wat zeker niet duidelijk was – hadden veel patiënten ze gewoon niet.
Ondertussen leken studies die zich richtten op de B-cellen in ME/cvs, niet bemoedigend. Verschillende studies voorafgaand aan de bevinding rond rituximab hadden geen consistente B-celverschillen aangetoond tussen ME/cvs-patiënten en gezonde controles. Een recentere studie vond voornamelijk kleine veranderingen in B-cellen bij ME/cvs-patiënten. Bradleys conclusie dat ME/cvs-patiënten een “subtiele neiging tot auto-immuniteit” vertoonden, leek niet te sporen met de idee dat ME/cvs een “B-celgemedieerde auto-immuunstoornis” is. Een andere studie, waarin enige afwijkingen van B-cellen werden gevonden, was onduidelijk over wat de functionele impact hiervan zou kunnen zijn. In een studie uit 2013 werden geen verschillen gevonden in de B-cellen van ME/cvs-patiënten en controles.
Tot slot hebben onderzoekers moeite gehad om uit te zoeken wat rituximab doet, als het werkt. Lundes studie uit 2016 van ME/cvs-patiënten die rituximab kregen, vond geen verschil in diverse immuunmetingen (serum BAFF, T-Lymfocyten, T-celactivering) en slechts kleine (maar significante) verminderingen in immunoglobulineniveaus.
Er valt zeker meer te leren over B-cellen in ME/cvs – het Solve ME/CFS Initiative (SMCI) financiert een kleine studie over B-celenergetica – maar als B-cellen ME/cvs veroorzaken, geven ze hun geheimen niet gemakkelijk prijs.
Enorme impact
Hoewel de Rituximab-studie niet slaagde in haar hoofddoel – het verstrekken van een geneesmiddel voor ME/cvs-patiënten – kunnen we niet ontkennen dat de invloed van de studie enorm groot is. Twee zeer creatieve onderzoekers, Oystein Fluge en Olav Mella, hebben het onderzoeksgebied naar ME/cvs betreden en zeggen dat ze van plan zijn te blijven. Hun brede inspanningen beslaan het hele gebied van autoantilichamen tot het functioneren van bloedvaten en van metabolomica tot lichaamsbeweging.
Fluge, Mella en de Noorse ME/cvs-gemeenschap stelden de grootste niet-CGT/GET-studie ooit voor ME/CVS op, produceerden een van de grootste biobanken en creëerden samenwerkingsverbanden met onderzoekers in Europa en de VS. Het bewees dat ME/cvs-patiënten en hun medestanders van over de hele wereld willen meewerken (Dr. Maria Gerpe meldde dat over een periode van 90 dagen, 5000 donoren uit meer dan 49 verschillende landen bijdroegen aan het onderzoek). De rituximab-saga heeft aan de hele ME/cvs-gemeenschap een nieuwe adem gegeven.
Fluge en Mella en hun supporters deden wat onmogelijk werd geacht: een grote en dure ME/cvs-geneesmiddelenstudie op poten zetten in een klein land.
Daarbij ging deze studie niet alleen over rituximab. Verschillende andere studies die in de studie zijn ingebed, zullen bijdragen aan ons begrip over ME/cvs. Een studie die de endotheliale functie en microcirculatie van de huid onderzoekt, zal ons meer leren over de problemen met de bloedsomloop – mogelijk een sleutelprobleem in ME/cvs. De tweedaagse inspanningstest zal waarschijnlijk de erg ongebruikelijke daling valideren in het vermogen om energie na inspanning te produceren in ME/cvs. En ook de gastro-intestinale functietest zal ons waarschijnlijk meer vertellen over het functioneren van de darmen in deze ziekte.
Bovendien gaan Fluge en Mella verder met hun cyclofosfamidestudie. Cyclofosfamide heeft enkele belangrijke voordelen ten opzichte van rituximab. Rituximab richt zich selectief op B-cellen, terwijl een breder georiënteerde immuungeneesmiddel zoals cyclofosfamide effectiever kan zijn en het onmiskenbare voordeel heeft dat het heel veel goedkoper is. Cyclofosfamide wordt getest in verschillende ziekenhuizen in Noorwegen.
Fluge en Mella hebben ook studies gepubliceerd die defecten in de energieproductie en de effecten van cytokinen op ME/cvs laten zien. Jorgen Jelstad wees erop dat Katrina Liens Noorse multicenterstudie de productie van melkzuur in ME/cvs onderzoekt. Het vroege succes van rituximab heeft onderzoekers ertoe aangezet om B-cellen en autoantilichamen nader te onderzoeken. Maureen Hanson werkt samen met Noorse onderzoekers om de effectiviteit van fecale transplantaties te beoordelen. Geen van deze onderzoeken zou mogelijk geweest zijn als rituximab niet op de voorgrond was getreden.
De Rituximab-saga toont aan dat het niet nodig is om naar de V.S. te kijken voor mogelijke doorbraken in deze ziekte. Activisten in kleinere landen zouden zich aangemoedigd moeten voelen. Noorwegen overtroefde de V.S. door de grootste ME/cvs-behandelstudie ooit op te stellen en te financieren. De rituximab-saga heeft aangetoond dat een actieve gemeenschap en toegewijde onderzoekers in kleine landen een grote impact op deze ziekte kunnen hebben.
We zullen in 2018 meer weten over de vervolgstappen van rituximab en Fluge en Mella’s werk.
Het beeld van de klinische studies
Het verlies van rituximab legt een hernieuwde focus op Hemispherx Biopharma’s Ampligen – de andere belangrijke mogelijkheid als geneesmiddel voor ME/cvs.
Nancy Klimas van het Instituut for Neuro-immune Medicine geeft aan dat ze nu behandelingen heeft om te testen. Klimas loopt al enige jaren tegen federale beperkingen aan die het moeilijk maken om klinische studies voor ME/cvs gefinancierd te krijgen. Noch de beurzen voor de Onderzoekscentra (belangbehartigers opgelet!), noch de programma-aankondigingen voor het ME/cvs SEP-subsidiebeoordelingspanel laten klinische proefvoorstellen toe. Dat betekent dat Dr. Klimas naar reviewpanels voor reumatologie is gegaan om te proberen haar klinische studies voor ME/cvs gefinancierd te krijgen.
Dr. Klimas meldt dat zij particuliere financiering heeft ontvangen voor een fase I-verkennende studie voor vrouwen, te beginnen in jan/feb van volgend jaar [2018, n.v.d.r.]. En ze heeft reeds de helft van het geld ingezameld dat nodig is voor een mannenstudie die hopelijk kort daarna begint. Hierover later meer.
Andere rapportages over de bevindingen over rituximab:
Simpel gezegd, klinische studies naar behandelingen voor ME/cvs zijn de ontbrekende schakel en de volgende opdracht, en de ervaring leert dat we moeten overwegen ze te ontwerpen rond ziektesubgroepen.
© Simmaron Research. Vertaling tanto, redactie zuiderzon en abby, ME-gids.
Lees ook
- Rituximab-studie fase III – niet in staat om effect te detecteren
- Mella vindt hypometabole staat in ME/cvs plus Rituximab een nieuw geneesmiddel voor ME/cvs?
- Update van de studie naar Rituximab: zoektocht naar genetische markers
- NIH overweegt klinische onderzoeken met Ampligen en Rituximab
- Autoantistoffen gevonden in een subgroep van ME/cvs-patiënten
- Het grootste onderzoek naar een behandeling voor ME/CVS: Fluge en Mella over Rituximab
- Een studie van Fluge en Mella belicht het levensveranderende potentieel van een onderhoudsdosis Rituximab
- Fase II-studie met Cyclofosfamide voor ME van start
- Het Medicijn: Een geschiedenis van Rituximab bij ME/CVS
- Is ME een auto-immuunziekte? Veelbelovende resultaten nieuwste rituximab-studie
- Kan immunomodulerende behandeling helpen voor ME/CVS-patiënten?
- Na Rituximab studie met kankermedicijn Cyclofosfamide tegen ME
- Fase III Rituximab-onderzoek van start in Noorwegen
- Video: update ME/CVS onderzoek naar Rituximab in Noorwegen (2013)
- Invest in ME en Prof. Edwards (UCL) plannen Britse Rituximab trial
- MEandYou campagne voor grote Rituximab studie (op initiatief van patiënte Dr. Maria Gjerpe)
- Een medicijn voor ME? Het verhaal over Rituximab
- Als Rituximab niet werkt: vervolgstudie met Enbrel
- Kankermedicijn Rituximab geeft tijdelijke afname van symptomen bij ME/CVS-patiënten
