Het grootste onderzoek naar een behandeling voor ME/CVS: Fluge en Mella over Rituximab

Cort Johnson, Simmaron Research, 20 januari 2015

Een overzicht van de Fase-III-studie naar Rituximab bij ME(cvs)

De artsen Fluge en Mella schokten de ME/CVS-wereld met hun case serie van 2009 en studie uit 2011 met 29 patiënten die ontdekte dat ongeveer 2/3 van de ME/CVS-patiënten een significante en positieve reactie hadden op het chemotherapie- en auto-immuunmedicijn Rituximab (Mabthera ®). Met een aantal patiënten die bijna wonderlijk herstelden, lieten de resultaten uit Noorwegen de ME/CVS-wereld gonzen.

Hoe bemoedigend de resultaten echter ook waren, zij waren maar een prelude op de grote studie die voor hen lag – degene die ons definitief zal vertellen hoe effectief Rituximab is bij deze aandoening.

Toen zij startten met de studie, leken de artsen zowel voorzichtig als optimistisch te zijn. Er is geen twijfel nu dat Rituximab niet significant sommige mensen met ME/CVS zal helpen – de vraag is hoeveel mensen en hoe goed- en dat is wat deze multi-center studie met 152 personen ons zal vertellen.

Multi-dimensionaal binnen zijn gebied, het zijn eigenlijk vier studies in één – waarvan sommige zowat even opwindend zijn als het onderzoek zelf – dat ons veel zou kunnen vertellen over ME/CVS. Deze erg lange studie startte het laatste kwartaal van vorig jaar (2014) – een beetje later dan verwacht. Bij de start stelde ik de dokters een paar vragen.

(Bekijk ook de studie in de ClinicalTrials.gov database).

B-lymphocyte Depletion Using Rituximab in Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalopathy (CFS/ME). A Randomized Phase-III Study. – Tabular View – ClinicalTrials.gov

Hoe verloopt de Rituximab (RituxME) studie?

De RituxME studie is begonnen met het werven van patiënten. Wij zijn van plan om 152 patiënten toe te laten, in vijf centra in Noorwegen. Er zal een 1:1 randomisatie zijn tussen Rituximab en placebo.

Wij zullen de eerste twee infusen met twee weken tussentijd toedienen (500mg/m2, max 1000 mg, of placebo) gevolgd door onderhoudsinfusen van 500 mg vaste dosis (of placebo) op 3, 6, 9 en 12 maanden. De placebo-oplossing met een zoutoplossing en wat toegevoegde albumine zal precies lijken op de Rituximab-oplossing. De studie zal dubbelblind en placebo-gecontroleerd zijn.

Er zal 24 maand follow-up zijn en de code voor interventie (nvdr. wie wel en geen behandeling gekregen heeft) zal onthuld worden nadat de laatste toegelaten patiënt op de laatste afspraak op 24 maanden is geweest en de database is afgesloten.

Patiënten tussen 18 en 65 jaar die ME/CVS hebben volgens de Canadese criteria (2003), en gedurende ten minste twee jaar tot 15 jaar de ziekte hebben, kunnen worden toegelaten. Mensen met ernstige, matige tot ernstige, matige, lichte tot matige en lichte ME/CVS kunnen worden toegelaten. Als ze “lichte of milde” ME/CVS hebben, moeten ze de ziekte minstens 5 jaar hebben. Mensen met zeer ernstige ME/CVS (volledig bedlegerig die hulp nodig hebben bij alle taken) zullen niet worden opgenomen in de studie.

Zelfgerapporteerde symptoomscores zullen om de twee weken worden geregistreerd en SF-36 vragenlijsten om de drie maanden. Activiteitenniveaus zullen bij aanvang worden bepaald gedurende zeven opeenvolgende dagen waarbij gebruik wordt gemaakt van de Sensewear armband, en herhaald bij de 17-21 maanden follow-up.

Voor ons is het belangrijkste punt nu om een juiste fase-III-studie te doen, die zal bepalen of de resultaten van het eerste onderzoek betrouwbaar zijn. Het is belangrijk om te begrijpen dat onze eerste fase-II-studie (Plos One, 2011) – de eerste om het behandelprincipe van B-celdepletie bij ME/CVS te evalueren – meerdere beperkingen had.

We weten niet hoeveel bevooroordeeldheid bij de selectie (‘selectiebias’) aanwezig was in onze eerste twee studies. Als de vermoedelijke immunologische ziekte die we gezien hebben algemeen wordt gevonden in de brede groep van ME/CVS-patiënten die voldoen aan de Canadese Criteria, hebben we een kans om een significant resultaat te krijgen ten voordele van rituximab in de huidige studie.

Echter, als onze bevooroordeeldheid m.b.t. selectie (selectiebias) in de eerste studies groot is (bv. als we patiënten hebben geselecteerd die niet representatief zijn voor ME/CVS-patiënten in het algemeen) zou de nieuwe studie wel eens negatief kunnen uitvallen (dus geen verschil met placebo). Als dat zou gebeuren, zouden we daarna onze focus richten op het uitzoeken hoe we de subgroep kunnen selecteren die een immunologische ziekte hebben die reageert op rituximab.

De deelonderzoeken

Deelstudies over bloedvaten, beweging en gastro-intestinale functie die naast de hoofdstudie verschijnen, kunnen ons ook veel vertellen over ME/CVS. Enkele van de deelstudies zijn, naar mijn mening, zowat even interessant als de Rituximab-studie zelf. Ik vroeg Dr. Fluge er naar.

Voor de RituxiME-studie zullen we drie deelstudies uitvoeren. (We waren oorspronkelijk van plan om deze in het hoofdonderzoek te gebruiken, met een aantal parameters als secundaire eindpunten, maar omdat alle centra niet de analyses konden uitvoeren, werden zij ontworpen als deelstudies.)

Alle drie de deelstudies zullen worden uitgevoerd bij aanvang en worden herhaald bij de 17-21 maanden follow-up, wat het tijdsinterval is waarbij uit onze eerdere ervaring blijkt dat het therapeutisch effect van Rituximab onderhoudsbehandeling het meest duidelijk aanwezig is.

Deelstudie naar endotheliale functie

Onze deelstudie naar de endotheliale functie (Bergen Notodden) bij 72 patiënten zal gebruik maken van doorstromingsgemedieerde bloedvatverwijding om de endotheelfunctie van grote bloedvaten te testen. We zullen ook microvasculaire endotheliale functie testen in Bergen waarbij we gebruik maken van huidlaser-dopplermetingen.

Wij geloven dat de endotheelfunctie belangrijk is bij ME/CVS. Ondanks dat veel symptomen toegeschreven kunnen worden aan het centraal zenuwstelsel zijn wij er niet van overtuigd dat ME/CVS primair een aandoening is van het centraal zenuwstelsel. Wij geloven dat sympathische zenuwactivatie die wordt gezien bij ME/CVS (gedeeltelijk) secundair kan zijn aan een onderliggende (perifere) pathologie.

Het is belangrijk om te leren begrijpen welke symptomen veroorzaakt worden door de primaire pathologie en welke symptomen toegeschreven kunnen worden aan secundaire (compenserende) mechanismen. Wij werken aan een verklaring waarom de endotheliale disfunctie, en de daarop volgende inadequate fijn afgestelde zelfregulering van de bloedstroom om tegemoet te komen aan de vraag van weefsels, een belangrijk kenmerk van ME/CVS kan zijn.

Een studie vanuit Dundee in 2011 liet endotheeldisfunctie zien bij ME/CVS. Onze pilootstudies bij een groep ME/CVS-patiënten suggereren dit eveneens.

In het deelonderzoek naar RituxME, vragen we ons af of we de endothele disfunctie kunnen reproduceren in een grotere groep ME/CVS-patiënten? Is er een relatie tussen endothele disfunctie en de ernst van de ziekte? Is er een relatie tussen endotheelfunctie en een latere klinische respons (in de rituximab-groep)? Is er een relatie bij patiënten die verbeteren na B-celdepletietherapie (Rituximab) tussen verbetering van de zelfgerapporteerde symptomen of in fysieke activiteitenniveaus en veranderingen in endotheelfunctie?

We hebben een manuscript geschreven over onze gedachten en hypotheses, waaronder het verband tussen immuunrespons, endotheelfunctie en het mogelijke effectorsysteem voor het blijven duren van symptomen bij ME/CVS. We geloven echter nog steeds dat we meer gegevens nodig hebben om onze ideeën te onderbouwen en hebben daarom de paper nog niet ingediend.

[Disfunctie van de endotheelcellen die de bloedvaten bekleden in het bloedcirculatiesysteem is een onderwerp van interesse geweest bij ME/CVS sinds ME Research UK’s pionierspogingen in de eerste jaren van de 21ste eeuw. Deze cellen – overal aanwezig van de grootste aders tot de kleine haarvaten – bepalen hoe verwijd of vernauwd de bloedvaten zijn, beïnvloeden ontsteking, controlerende bloedklontering en nog meer. Elk van deze factoren zijn betrokken bij ME/CVS op het ene of andere moment. In 2012 rapporteerden Newton et al. dat disfunctie van zowel kleine als grote bloedvaten aanwezig was bij ME/CVS.

De bevinding vorig jaar dat er auto-antilichamen tegen de adrenerge receptoren op endotheelcellen werden gevonden die aanwezig zijn bij het posturaal orthostatisch tachycardiesyndroom (POTS) suggereerden dat een auto-immuunproces een groep van POTS-patiënten neerhaalde. Nu lijken Fluge en Mella te stellen dat een vergelijkbaar auto-immuunproces de bloedvaten ruïneert en de activatie van het sympathische zenuwstelsel veroorzaakt bij ME/CVS. Als dat zo is, zou de doeltreffendheid van Rituximab kunnen liggen in zijn vermogen om de goede bloeddoorstroming te herstellen (en vermoedelijk ook bloedvolume) bij ME/CVS patiënten, die hen in staat stelt om te kunnen bewegen, denken, eten te verteren, etc. zoals gezonde mensen dat doen. Dit is een hypothese die vol is van mogelijkheden.

[Fibromyalgiepatiënten zouden moeten opmerken dat Rice bewijs gevonden heeft van disfunctie van de kleine bloedvaten in de handen die ook de normale bloeddoorstroming in het hele lichaam kan belemmeren. – Cort]

Deelstudie over inspanning

De cardiopulmonaire inspanningstesten op twee achtereenvolgende dagen zullen worden uitgevoerd bij de start en herhaald bij de follow-up na 17-21 maanden. We zullen dit deelonderzoek doen in Bergen, Notodden en Oslo, maar alleen voor die mild of matig ziek zijn (niet ernstig). Het totale aantal zou 50 kunnen zijn, misschien meer.

(Op een dubbelblinde manier) willen we zien of de prestatie (VO₂-max, VO₂ bij de anaerobe drempel, werklast bij het maximum en bij de anaerobe drempel) van patiënten die reageren op Rituximab zullen verbeteren op dag twee van de inspanningstest.

Het kan een nadeel zijn dat we patiënten met een hoge symptoomlast uitsluiten van deze deelstudie, maar we wilden geen patiënten met matige/ernstige of ernstige ME/CVS aan dergelijke fysieke inspanning blootstellen, omdat zij nadien kunnen verslechteren vele weken lang. Zij zullen ook starten met de interventie (Rituximab of placebo) drie weken na deze testen – misschien te snel voor sommige matige/ernstige of ernstig zieke patiënten om volledig te herstellen.

Deelstudie naar gastro-intestinaal functioneren

De deelstudie naar gastro-intestinaal functioneren zal alleen in Bergen worden uitgevoerd, en alleen bij patiënten met GI-symptomen die op disfunctionele dyspepsie of prikkelbaar darmsyndroom lijken. Er zullen ongeveer 15-20 patiënten worden toegelaten.

Gastroenterologists in Bergen will evaluate the patients using several self-reported forms, and with a soup meal followed by ultrasound assessment, and also with endoscopy and biopsies from those willing to participate in this (in fact, most of those we have evaluated are willing to do the endoscopy!). The GI studies will be performed at baseline and repeated after 17-21 months.

Gastro-enterologen in Bergen zullen de patiënten onderzoeken, gebruik makend van zelfgerapporteerde formulieren, en met een maaltijd van soep gevolgd door een echografieonderzoek, en ook met endoscopie en biopten van degenen die hieraan deel willen nemen (in feite willen de meesten van hen die wij onderzocht hebben de endoscopie ondergaan!). De GI-studie zal uitgevoerd worden bij de start en herhaald na 17-21 maanden.

Genetische studie

De artsen Fluge en Mella zullen ook kijken naar de genetica van ME/CVS-patiënten en hun familie.

Dr. Fluge schreef:

Om verdere mogelijke aanwijzingen te ontrafelen, werken we ook aan exoom-sequencing [nvdr.: het coderende deel van een genoom] van families met veel getroffen personen van de eerste en tweede graad, waarbij we alle coderende delen van het genoom sequencen (met flankerendeintrons) beide van zieke en van gezonde familieleden. Wij testen kandidaat-genen met doelgerichte sequencing bij alle patiënten die in onze studie opgenomen zijn. Wij hopen om de genetische aan de klinische data te kunnen koppelen, om onze hypotheses te ondersteunen.

Een auto-immuunziekte?

Ik vroeg Dr. Fluge waarom zij dachten dat patiënten die op Rituximab reageren mogelijk een auto-immuunziekte hebben?

Waarom wij denken dat dit een variant is van een auto-immuunziekte? Allereerst hebben we niet aangetoond dat ME/CVS een auto-immuunziekte is. Wij geloven echter dat in een subgroep van patiënten een auto-immuunpathogenese, waarbij B-lymfocyten en mogelijke immunoglobulinen (auto-antilichamen) betrokken zijn, logisch is.

De argumenten zijn als volgt:

• Het geobserveerde patroon van respons en terugval na rituximab-behandeling, met een vertraging van een aantal/vele maanden vanaf het begin en snelle B-celdepletie tot aan de start van de klinische reacties. Zulke patronen worden ook gezien in gevestigde auto-immuunziekten na rituximab-behandeling, zoals granulomatose van Wegener en reumatoïde artritis.
• Een groot aantal vrouwen met ME/CVS
• Onze studies suggereren dat een hoog aantal auto-immuunziekten bestaat onder de familieleden van ME/CVS-patiënten (zou ook een marker kunnen zijn voor een geselecteerde populatie in onze studies?)
• Een matig maar zeer significant risico op B-cellymfoom bij oudere ME/CVS-patiënten, zoals blijkt uit een groot patiënt-controleonderzoek van het Nationaal Kankerinstituut in 2012. Voor mij is dit een belangrijke studie, die laat zien dat patiënten een chronisch geactiveerd B-celsysteem kunnen hebben.
• Nieuwe gegevens van een paar andere slecht begrepen ziekten (POTS, chronisch regionaal pijnsyndroom of CRPS) die een aantal gemeenschappelijke kenmerken hebben en mogelijk tot op zekere hoogte met ME/CVS overlappen, waarin onderzoeksgroepen (functionele) autoantilichamen hebben ontdekt.

Lange vertragingstijd suggereert ook auto-immuniteit

De lange vertragingstijd van snelle initiële B-celdepletie tot aan de start van de klinische respons (2-8 maanden) is waarom we denken dat eliminatie van EBV of CMV niet het voornaamste mechanisme is voor de verlichting van de symptomen bij onze patiënten. In mijn werk als lymfoom-oncoloog heb ik een paar patiënten behandeld met chronische EBV-infectie, met een matige lymfadenopathie, nachtelijk zweten en algemene symptomen gedurende meerdere jaren, en zonder duidelijk klinisch resultaat door valganciclovir.

Bij één patiënt zaten de B-cellen in het beenmerg en in de lymfeklieren vol met EBV en zij had een hoge EBV-titer in haar perifeer bloed. Toen zij rituximab kreeg, namen haar symptomen binnen een paar dagen na de start van de behandeling af – heel anders dan wat we zien als we ME/CVS-patiënten behandelen.

Twee waarschuwingen

Dr Fluge wilde 2 waarschuwingen geven:

Zeer ernstig zieke ME/CVS-patiënten – We doen ook een studie (KTS-3-2010) die zeer ernstig zieke ME/CVS-patiënten bevat. Slechts vier zeer ernstig zieke ME/CVS-patiënten zijn in ons ziekenhuis geweest, en het is erg moeilijk om hen de zorg te geven die ze nodig hebben in een erg drukke afdeling oncologie.

Ondanks het feit dat bij twee patiënten rituximab hun ziekte heeft beïnvloed op een licht positieve, konden geen van de vier worden gekarakteriseerd als responders. Wij moedigen geen behandeling aan bij patiënten met zeer ernstige ME/CVS met rituximab buiten klinische studies!

Totdat verdere wetenschappelijke gegevens en bewijs beschikbaar zijn, zouden in feite alle patiënten die rituximab krijgen voor ME/CVS, behandeld moeten worden binnen klinisch onderzoek.

Etanercept – we waren begonnen met een klinische open-label fase II-onderzoek met wekelijks Etanercept (een TNF-alpha inhibitor) subcutaan. Slechts vier patiënten werden in het onderzoek opgenomen en wij besloten het onderzoek stop te zetten omdat twee patiënten een duidelijke verslechtering hadden van ME/CVS-symptomen, terwijl er twee onveranderd waren (geen reactie). Idealiter zouden we nog meer patiënten moeten hebben opnemen in het onderzoek om ervaring op te doen voor een meer solide conclusie te kunnen trekken, maar wij desondanks besloten toch te stoppen met het onderzoek.

Nieuw open fase-II-onderzoek

Na het observeren van een klein aantal pilootpatiënten gedurende een jaar, hebben wij besloten om een ander open-label fase II-onderzoek op te starten in het voorjaar van 2015 met een ander immunomodulerend medicijn (cyclofosfamide), bij drie groepen ME/CVS-patiënten: ME/CVS-patienten die nooit eerder waren behandeld met rituximab, bij patiënten die niet reageerden op rituximab-behandeling en bij patiënten met een duidelijke reactie op rituximab maar met bewijs van geleidelijke terugval in het afgelopen jaar. Deze studie is goedgekeurd door de etische commissie en zal verschijnen als een single center studie in Bergen (Universitair Ziekenhuis Haukeland).

Conclusie

Concluderend hopen wij dat onze pogingen zullen helpen om onze kennis van ME/CVS te vergroten, en dat de resultaten van de nieuwe gerandomiseerde studie een aantal belangrijke antwoorden zullen opleveren om verder onderzoek te helpen, hetzij door ons, hetzij door anderen in de onderzoeksgemeenschap. We hebben een beter begrip nodig van de ziekte m.b.t. de genetische aanleg, de immuunstoornissen en de aanwezige endothele disfunctie, en de effectorsystemen voor het in stand houden van de symptomen om rationele behandelingen te ontwikkelen voor deze verwoestende en onbegrepen ziekte.

© Cort Johnson, Simmaron Research, 20 januari 2015

© Vertaling Meintje, redactie ME-gids

---

Lees ook

• Een studie van Fluge en Mella belicht het levensveranderende potentieel van een onderhoudsdosis Rituximab
• Fase II-studie met Cyclofosfamide voor ME van start
• Het Medicijn: Een geschiedenis van Rituximab bij ME/CVS
• Is ME een auto-immuunziekte? Veelbelovende resultaten nieuwste Rituximab-studie
• Kan immunomodulerende behandeling helpen voor ME/CVS-patiënten?
• Na Rituximab studie met kankermedicijn Cyclofosfamide tegen ME
• Fase III Rituximab-onderzoek van start in Noorwegen
• Video: update ME/CVS onderzoek naar Rituximab in Noorwegen (2013)
• Invest in ME en Prof. Edwards (UCL) plannen Britse Rituximab trial
• MEandYou campagne voor grote Rituximab studie (op initiatief van patiënte Dr. Maria Gjerpe)
• Een medicijn voor ME? Het verhaal over Rituximab
• Als Rituximab niet werkt: vervolgstudie met Enbrel
• Kankermedicijn Rituximab geeft tijdelijke afname van symptomen bij ME/CVS-patiënten