Cort Johnson, Simmaron Research, 1 april 2018
Duitse onderzoeker steekt de handen uit de mouwen
Dr. Scheibenbogen heeft geïdentificeerd wat volgens haar een auto-immune subgroep is in ME/CVS. (Foto Invest in ME)
Dr. Carmen Scheibenborgen bewijst dat het ME/CVS-veld traag maar zeker hopelijk vooruitgang boekt. Scheibenbogen is relatief nieuw in dit vakgebied, maar ze is niet nieuw in het medisch onderzoek. Ze is opgeleid in oncologie en hematologie, maar is ook arts en hoogleraar immunologie in Berlijn. Haar onderzoeksresultaten bevatten meer dan 150 publicaties over een periode van 25 jaar.
Kortom, ze is een gerespecteerd en gevestigd onderzoeker, en bovendien iemand van Duitsland. (Ik kan me geen Duitse onderzoeker herinneren die zich met ME/CVS heeft beziggehouden). Haar weg naar ME/CVS is niet gemakkelijk geweest. Duitsland erkent ME/CVS amper als een ziekte, en financiert geen onderzoek naar ME/CVS – als ik haar goed heb begrepen, is er blijkbaar letterlijk geen enkele weg om daar financiering voor onderzoek naar ME/CVS aan te vragen.
Toch is ze snel een van onze meest productieve onderzoekers geworden. In de afgelopen vier jaar heeft haar team niet minder zeven papers gepubliceerd, heeft ze twee Ramsay Awards gewonnen [meer info , n.v.d.r.], en heeft ze een centrale rol gespeeld in de ontwikkeling van de nieuwe Europese Onderzoekssamenwerking, EUROMENE. Haar biosketch [soort verkort CV, n.v.d.r.] somt CVS/ME, immunodeficiëntie en kankerimmunologie op als haar belangrijkste onderzoeksinteresses.
Scheibenbogens eerste publicatie over ME/CVS in 2014 vond dat ME/CVS-patiënten een zwakke respons hadden tegen het Epstein-Barrvirus (EBV). De verminderde respons op EBV-reactivatie zou de waargenomen hoogtes en laagtes kunnen helpen verklaren, vooral tijdens stressvolle situaties.
In de veronderstelling dat rituximab waarschijnlijk werkte bij ME/CVS door het afbreken van antilichaamproducerende B-cellen, onderzocht haar groep in 2016 antilichamen tegen een verscheidenheid aan receptoren die de bloedsomloop, het autonoom zenuwstelstel etc. beïnvloeden. Ze vonden dat ongeveer 30% van de ME/CVS-patiënten in een grote studie (n=293) verhoogde antilichamen hadden tegen adrenerge (B2) en/of muscarine M3/M4 acetylcholinereceptoren (M3/M4).
Dat suggereerde dat het immuunsysteem van een significante subgroep van ME/CVS-patiënten de receptoren op cellen kunnen aanvallen die de bloedsomloop, longfunctie, spiercontractie en aandacht regelen. Bovendien suggereerde de bevinding (een “opmerkelijke”, zeiden ze) dat de antilichaamniveaus van twee receptoren correleerden met een groot aantal immuunfactoren (immunoglobulinegehaltes, T-celactivatie, verhoogde ANA, TPO-antilichamen) dat deze subgroep van ME/CVS-patiënten aan een auto-immuunziekte lijdt. Scheibenbogen heeft gesuggereerd dat het soort ME/CVS dat je hebt mogelijk afhankelijk is van het soort antilichamen die aanwezig zijn in je systeem.
Vergelijkbare antilichaambevindingen werden gevonden in een reeks ziekten (posturale tachycardie, regionaal pijnsyndroom, ziekte van Alzheimer, syndroom van Sjögren, astma) waarvan sommige geassocieerd zijn met ME/CVS.
Ze merkten ook op dat immunoadsorptie met behulp van factoren die deze antilichamen opruimen, bij sommige ziekten nuttig bleek te zijn. Twee jaar later testten ze dat idee uit.
Auto-immuunbehandeling
PLoS One. 2018 Mar 15;13(3):e0193672. doi: 10.1371/journal.pone.0193672. eCollection 2018.
Immunoadsorption to remove ß2 adrenergic receptor antibodies in Chronic Fatigue Syndrome CFS/ME. Scheibenbogen C1,2, Loebel M1, Freitag H1, Krueger A3, Bauer S1, Antelmann M1, Doehner W4, Scherbakov N4, Heidecke H5, Reinke P2,3, Volk HD1,2, Grabowski P1.
[Immunoabsorptie om ß2 adrenerge receptorantilichamen te verwijderen in chronisch vermoeidheidssyndroom (CVS/ME)]
Adsorptie vs absorptie – © Daniele Pugliesi CC BY-SA 3.0 via Wikimedia
Ze gebruikten een bloedzuiveringstechniek die immunoadsorptie genoemd wordt om B2-antilichamen te elimineren uit personen met ME/CVS die een postinfectieus begin hadden en hoge B2-antilichaamniveaus. Immunoadsorptie (IA) werd vijf keer over zeven dagen gegeven om de antilichamen volledig uit te wassen. Gedurende de volgende zes maanden werden de symptomen, spierkracht, endotheelfuntie in immuunfactoren van de deelnemers in het oog gehouden.
Bevindingen
Significante verbetering uiteindelijk gevolgd door een terugval was aan de orde van de dag. Een patiënt die nauwelijks kon wandelen voor de behandeling, was in staat om verschillende honderden meters te stappen aan het einde van het IA-proces. Ze herstelde volledig voor zeven weken en herviel dan. Een andere patiënt verbeterde genoeg om terug aan het werk te gaan, maar herviel dan. Vijf patiënten die verbeterden, begonnen terug te vallen tegen het eind van de zes maanden. Drie – goed een derde van de studie – voelde significante verbetering in vermoeidheid die minstens 12 maanden duurde.
De niveaus van alle vier de antilichamen (B1, B2, M3, M4) daalden na de behandeling bij alle 9 van de deelnemers. Dit zijn goede resultaten die gehinderd worden door de kleine steekproefomvang en het gebrek aan placebocontrole. Door onze ervaringen met rituximab, synergy en mirogabalin hebben we geleerd om weinig vertrouwen te hebben in vroege resultaten. Toch moet onderzoek ergens starten en de resultaten tot dusver bieden hoop voor een significante subgroep van ME/CVS-patiënten.
Huidig en toekomstig werk
Ramsay Award Primus
Het Solve ME/CFS Initiative (SMCI) verstrekt jaarlijks financiering aan ongeveer vijf onderzoekers via hun Ramsay Awards. De Awards zijn behoorlijk competitief omdat SMCI veel meer aanvragen ontvangt dan het kan financieren, maar in de laatste twee jaar heeft de groep rond Scheibenbogen twee awards gewonnen – de enige groep die daarin is geslaagd.
Award uit 2016
Onder de noemer “ruim bewijs van een auto-immuunpathomechanisme” zal het team van Scheibenbogen dieper duiken in de genetica van hun “auto-immuunsubgroep”. Ze zullen bepalen of er genetische afwijkingen aanwezig zijn in de enzymen of transcriptiefactoren die de auto-immuunprocessen in gang zetten. Ze analyseren ook de immuuncellen (dendritische cellen, regulerende B-cellen) waarvan bekend is dat ze auto-immuunresponsen produceren.
Dit is naar mijn weten een van de eerste keren dat een onderzoeksgroep zich richt op een subgroep en er dieper op in gaat. Scheibenbogens focus is duidelijk goed nieuws voor mensen in die subgroep maar het is ook goed nieuws voor de mensen erbuiten. Als ze een robuuste subgroep gevonden hebben, dan moeten ze gescheiden worden van de andere ME/CVS-patiënten omdat het ongetwijfeld de studieresultaten beïnvloedt voor die patiënten.
Award uit 2017
De Ramsay Award van 2017 zal bepalen of T-cellen en monocyten hun werk doen bij ME/CVS. We weten dat NK- en mogelijk ook T-cellen achterop hinken in de immuunsystemen van ME/CVS-patiënten, maar andere immuuncellen zijn grotendeels niet onderzocht.
Naar aanleiding van recente bevindingen van stoornissen in de energieproductie, gaat de groep van Scheibenbogen bepalen of T-cellen en monocyten de energie hebben om in actie te komen wanneer nodig. Immuuncellen zitten meestal stil totdat ze een pathogeen tegenkomen, en op dat moment moeten ze hun motor starten en in actie schieten. Als ze niet de energie hebben om “in actie te schieten” zullen ze moeite hebben om ziekteverwekkers te bestrijden.
Als ik het goed heb gaan ze ook cellen stimuleren met behulp van adrenerge en acetylcholinerge factoren om te zien of ze van invloed zijn op hun metabolisme of energieproductie. Gezien de rol die deze factoren lijken te spelen in de gestoorde stressrespons die bij ME/CVS gevonden wordt, zou het vinden van een metabool verband inderdaad spannend zijn.
Samenwerking tussen Scheibenbogen en Simmaron onderweg
De Simmaron Research Foundation werkt ook samen met Dr. Scheibenbogen om de subgroep van Dr. Petersons patiënten te identificeren die in dit profiel passen, en om verder de subgroep te karakteriseren vanuit een klinisch perspectief.
Een leider
In de afgelopen vijf jaar heeft Scheibenbogen zich helemaal ondergedompeld in ME/CVS. Ze was de hoofdauteur van een paper over het EUROMENE -netwerk, dat bestaat uit onderzoekers en artsen van 17 Europese landen. Euromene werd opgenomen in het COST-kader (Cooperation in Science and Technology [Samenwerking in Wetenschap en Technologie, n.v.d.r.]), dat door de Europese Unie opgericht werd om samenwerking in wetenschappelijke activiteiten te ondersteunen. Hoewel COST geen onderzoeksstudies financiert, financiert het wel netwerken en biedt netwerkmogelijkheden doorheen de Europese Unie.
Leden van EUROMENE
Een van de doelstellingen van Euromene COST Action is om een “duurzaam geïntegreerd netwerk van onderzoekers in Europa op te zetten die werkzaam zijn in het vakgebied van myalgische encefalomyelitis / chronisch vermoeidheidssyndroom (ME/CVS) en om samenwerking tussen onderzoeksgroepen te promoten.”
Coördinatie en samenwerking lijken een steeds belangrijker thema te worden. De Open Medicine Foundation en het Solve ME/CFS Initiative hielden vorige jaar samenwerkings- en netwerkvergaderingen. De onderzoekscentra van de NIH werken samen aan één groot project. De conferentie in mei in Montreal, Canada richt zich op het opzetten van samenwerkingsinitiatieven om ME/CVS te begrijpen. (Dr. Scheibenbogen zal aanwezig zijn.) De volgende conferentie van het OMF is gepland voor september van dit jaar.
Hoe Dr. Scheibenbogen ook geïnteresseerd raakte in ME/CVS, het is fantastisch te zien dat ze zo snel betrokken raakte. Ze doet me denken aan een andere relatief nieuwe onderzoeker in het veld – Dr. Maureen Hanson – die snel onderzoeksstudies uitdacht en nu een NIH-onderzoekscentrum voor ME/CVS leidt. Het feit dat nieuwe onderzoekers die dit veld een kans geven, succesvol kunnen zijn in dit domein, is heel goed nieuws.
Natuurlijk gaat het nog steeds moeilijk. In een interview met SMCI leek Dr. Scheibenbogen verbaasd over het gebrek aan mogelijkheden voor onderzoek naar wat ze beschreef als een vaak voorkomende en ernstige ziekte.
Maar nog steeds is de situatie erg teleurstellend met zo weinig steun voor patiënten en onderzoek en bijna geen interesse van farmaceutische bedrijven om klinische studies uit te voeren. Ik ben een geschoold oncoloog en hematoloog en daar is de situatie zo anders met zo veel onderzoek en geneesmiddelenontwikkeling.
Het feit is dat, zoals iedereen in dit vakgebied, Dr. Scheibenbogen een pionier is en pioniers hebben het per definitie moeilijk. Zoals de pioniers van vroeger, effent ze een pad door behoorlijk vijandig gebied, net zoals de pioniers in het oude Westen deden, maar dan in Duitse medische kringen. Haar werk werpt vruchten af – resultaten die haar collega’s zeker zullen opmerken. Dit is een nieuwe speler op het veld die misschien wel voor het eerst de machtigste natie in Europa, Duitsland , op de ME/CVS-kaart heeft gezet.
© Simmaron Research. Vertaling zuiderzon, redactie abby, ME-gids.
Immunoadsorptie om ß2 adrenerge receptorantilichamen bij CVS/ME te verwijderen
Carmen Scheibenbogen, Madlen Loebel, Helma Freitag, Anne Krueger, Sandra Bauer, Michaela Antelmann, Wolfram Doehner, Nadja Scherbakov, Harald Heidecke, Petra Reinke, Hans-Dieter Volk, Patricia Grabowski
Published: March 15, 2018
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0193672
Abstract
Introductie
Door infectie uitgelokt ziektebegin, chronische immuunactivatie en autonome ontregeling in chronisch vermoeidheidssyndroom / myalgische encefalomyelitis (CVS/ME) wijst op een auto-immuunziekte die gericht is tegen neurotransmitterreceptoren. We hebben verhoogde autoantilichamen tegen ß2 adrenerge receptoren, en muscarine 3 en 4 acetylcholinereceptoren waargenomen in een subgroep van patiënten. Immunoadsorptie (IA) bleek doeltreffend te zijn in het verwijderen van autoantilichamen en het verbeteren van de resultaten in verschillende auto-immuunziekten.
Methoden
10 patiënten met postinfectieuze CVS/ME* en verhoogde ß2 autoantilichamen werden behandeld met IA met een IgG-bindende kolom. We evalueerden de ernst van symptomen als uitkomstparameter via ziektespecifieke scores. Antilichamen werden bepaald door ELISA en B-celfenotype door flowcytometrie.
*[n.v.d.r. Diagnose van CVS/ME was gebaseerd op de Canadese Criteria (ME/CVS) waarbij in de referenties verwezen wordt naar de Internationale Consensus Criteria (ME), en uitsluiting van andere medische of neurologische ziekten die vermoeidheid kunnen veroorzaken.]
Resultaten
IgG-gehaltes zakten tot de mediaan 0.73g/l (normaal 7-16g/l) na de 4 e cyclus van IA, terwlij IgA- en IgM-gehaltes onveranderd bleven. Evenzo zakten verhoogde ß2 IgG-antilichamen snel tijdens IA bij 9 van de 10 patiënten. Ook 6 maanden later waren ß2 autoantilichamen significant lager in vergelijking met voor de behandeling. Frequentie van B-geheugencellen daalde significant en frequentie van plasmacellen steeg na de 4e cyclus van IA. Een snelle verbetering van symptomen werd gerapporteerd door 7 patiënten tijdens de IA. 3 van deze patiënten hadden langdurige matige tot opvallende verbetering voor 6-12+ maanden, 2 patiënten vertoonden slechts korte verbetering en 2 patiënten verbeterden verschillende maanden na eerst te verslechteren.
Conclusies
IA kan autoantilichamen tegen ß2 adrenerge receptoren verwijderen en tot klinische verbetering leiden. B-celfenotypering biedt bewijs voor een effect van IA op de ontwikkeling van B-geheugencellen. Data van onze pilootstudie rechtvaardigen verdere studies naar CVS/ME.
© Scheibenbogen et al., 2018. Vertaling zuiderzon, redactie abby, ME-gids.
Citeren?
Scheibenbogen C, Loebel M, Freitag H, Krueger A, Bauer S, Antelmann M, et al. (2018) Immunoadsorption to remove ß2 adrenergic receptor antibodies in Chronic Fatigue Syndrome CFS/ME. PLoS ONE 13(3): e0193672. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0193672
Immunoadsorption to remove ß2 adrenergic receptor antibodies in Chronic Fatigue Syndrome CFS/ME
Introduction Infection-triggered disease onset, chronic immune activation and autonomic dysregulation in Chronic Fatigue Syndrome/Myalgic Encephalomyelitis (CFS/ME) point to an autoimmune disease directed against neurotransmitter receptors. We had observed elevated autoantibodies against ß2 adrenergic receptors, and muscarinic 3 and 4 acetylcholine receptors in a subset of patients.
