Systrom doet al jaren de modernste inspanningstesten bij ME/cvs, FM en POTS-patiënten
Cort Johnson, Health Rising, 16 augustus 2017
Onderzoekers en artsen krijgen op verschillende manieren interesse in ME/cvs. Velen hebben een persoonlijke band, maar voor David Systrom, een longspecialist, ging het allemaal om vraag en aanbod. Hij heeft geen patiënten met ME/cvs gezocht – integendeel. Toen Systrom aan de leiding kwam te staan van een klinisch cardiopulmonair labo, startte hij met het uitvoeren van invasieve cardiopulmonaire inspanningstesten (iCPET’s) op mensen met inspanningsintolerantie. Eenmaal dat de ronde deed, begonnen patiënten met ME/cvs, fibromyalgie, POTS en andere patiënten toe te stromen.
Het waren niet de patiënten die op zoek gingen naar Systrom – het waren hun artsen; ze hadden eindelijk een plek om hun vreemde inspanningsintolerante patiënten naartoe te sturen. Reumatologen, cardiologen, neurologen, en infectiologen sturen hun patiënten al jaren graag naar hem. Het is geen klein aantal. Systrom suggereert dat 10 procent van mensen met inspanningsintolerantie in dit profiel passen. Deze verwijzingen hebben geleid tot 1500 zeer geavanceerde inspanningstesten, waarvan ongeveer 700 uitgevoerd werden op mensen met ME/cvs, FM en POTS.
Systrom had ME/cvs al een tijdje in het vizier, maar tot nu toe heeft hij naar inspanningsintolerantie in het algemeen gekeken. Dat is de reden waarom, ondanks het feit dat hij een van de grootste, en zeker de meest gesofisticeerde, databases van inspanningsresultaten bij ME/cvs heeft, hij zo goed als een onbekende is voor onderzoekers en patiënten.
Gewapend met een subsidie van een anonieme donor aan het Solve ME/CFS Initiative (SMCI) om zijn werk te ondersteunen, focust Systrom voor het eerst op een studie uitsluitend op ME/cvs gericht.
Invasieve Cardiopulmonaire inspanningstesten (iCPET)
Systrom heeft inspanningsten bij ME/cvs naar een hoger niveau getild met zijn invasieve cardiopulmonaire inspanningstest (iCPET). Niet-invasieve cardiopulmonaire inspanningstesten (CPET) kunnen vanalles aantonen. Het kan aantonen dat inspanningsintolerantie aanwezig is, de aerobe en anaerobe bijdragen aan inspanning definiëren, bepalen of er longproblemen en andere aanwezig zijn, maar met een iCPET kunnen onderzoekers veel dieper graven.
Systrom is een erkend expert op het gebied van iCPET; in 2013 was hij de seniorauteur van de eerste reviewpaper over iCPET en in 2016 schreef hij mee aan de eerste methodologische papier die uitlegt hoe het correct uit te voeren.
Een katheter gaat in de longslagader © via Wikimedia Commons (CC BY-SA 3.0)
Invasieve CPET’s omvatten het inbrengen van katheters in de longslagader en radiale slagaders die bloedsstroom, zuurstofinhoud en andere factoren controleren. Deze katheters laten onderzoekers toe om te bepalen of de problemen met zuurstof zich voordoen in de longen of in de spieren, waar zuurstofopname gebeurt enzovoort. Omdat iCPET veranderingen in het zuurstofgehalte in veneus bloed die zich bij inspanning voordoen, kan bepalen, zijn ze in staat op te bepalen hoeveel zuurstof de spieren gebruiken. De techniek kan daarom gebruikt worden om mitochondriale problemen te diagnosticeren.
iCPET-testen waren nodig om drie te weinig erkende oorzaken van inspanningsintolerantie te identificeren, waarvan de derde betrekking heeft op ME/cvs: falen van de voorbelasting of preload of het onvermogen van de bloedvaten om het hart van voldoende bloed te voorzien om efficiënt te pompen. Verschillende studies suggereren dat falen van de voorbelasting of preload de oorzaak van een klein hart bij ME/cvs.
In het reviewartikel uit 2013 legde Systrom uit wat er gebeurt (of zou moeten gebeuren) wanneer we ons inspannen.
- Spieren hebben zuurstof nodig om energie te genereren.
- Tijdens inspanning voorzien verhoogde ademhaling (ventilatie) in de longen en verhoogde gasuitwisseling tussen de lengen en bloed meer zuurstof naar het bloed
- Eerst verhoogt het hart zijn slagvolume zodat het meer bloed naar de spieren kan sturen
- Zodra het maximale hartslagvolume is bereikt, begint de hartslag te verhogen om meer en meer bloed uit te pompen
- Om de verhoogde bloedniveaus naar het hart te brengen, zetten de aders die ernaartoe leiden, uit, zodat er meer plaats is voor bloed.
Het gaat allemaal om zuurstof
Ten eerste overheerst aerobe (zuurstofgeoriënteerde) energieproductie het meest. Wanneer de limieten van het aerobe energiemetabolisme bereikt zijn, wordt iemands “anaerobe drempel” bereikt. Op dat punt wordt een manier van energie produceren zonder zuurstof, anaeroob metabolisme genaamd, prominent. Twee toxische bijproducten van anaeroob metabolisme, lactaat en CO2, stapelen zich op en veroorzaken vermoeidheid, pijn etc. (Anaerobe drempels worden geïdentificeerd tijdens de CPET-test door een abrupte verhoging in CO2-gehaltes). Her is het belangrijkste deel voor ME/cvs-, FM- en POTS-patiënten ui de paper van Systrom in 2013:
“Mensen met lage anaerobe drempels, dat wil zeggen, mensen die snel hun vermogen uitputten om energie aeroob te produceren en snel overgaan in anaeroob metabolisme, hebben een van de twee problemen: ofwel gaat het zuurstof niet naar de mitochondriën in hun spieren ofwel nemen de mitochondriën het niet op ….
Drie patronen
In een interview in juni stelde Systrom dat ongeveer de helft van zijn patiënten POTS, ME/cvs of FM hebben. Wanneer hij hen test, komen er verschillende patronen tevoorschijn – een patroon van dysautonomie, die de problemen met de bloedvaten weerspiegelt, en een patroon van verminderde zuurstofopname die andere problemen weerspiegelt.
- Dysautonomie – het primaire probleem is onvoldoende vasoconstrictie; d.w.z. de autonome zenuwen trekken de aders niet genoeg samen om voldoende hoeveelheden bloed (i.e. zuurstof) naar het hart te stuwen voor inspanning of andere activiteiten die plaatsvinden. Schade aan de zenuwen in de slagaders kan aanwezig zijn.
- Verminderde zuurstofopname van de skeletspier – de mitochondriën nemen niet genoeg zuurstof op zoals ze zouden moeten.
- Genetische problemen – komen niet zo vaak voor als de andere twee, maar Systrem kan soms genetische problemen vinden.
Twee grote problemen
1. Dysautonomie, dunnevezelneuropathie en auto-immuniteit
© Kelvinsong, CC BY-SA 3.0, via Wikimedia
Systrom gelooft dat een auto-immuunproces dat de autonome zenuwen beschadigt, waarschijnlijk hoogtij viert bij ME/cvs-, FM- en POTS-patiënten. De huid is gewoon de startplaats; wat er gebeurt in de huid, gebeurt ook op andere plaatsen, waaronder de autonome zenuwen die de zenuwen omringen en de activiteit reguleren, en waarschijnlijk de slagaders in ons lichaam. Hij werkt momenteel samen met Anne Oaklander (die in feite de dunnevezelneuropathie (DVN) aanwezig in FM ontdekt heeft) om deze hypothese verder te onderzoeken.
Een recente studie suggereert dat hij gelijk kan hebben. Die studie vond schade aan de autonome zenuwen die de microcirculatoire bloedstroom naar de longen in fibromyalgie reguleert. Elke meting van longfunctie (transferfactor voor koolstofmonoxide (TLCO), diffusiecapaciteit voor koolstofmonoxide (DLCO), alveolocapillaire membraanvolume en pulmonair capillair bloedvolume) was significant verminderd bij fibromyalgiepatiënten. Verdere analyses vonden dat vermindering in longdiffusiecapaciteit waarschijnlijk te wijten was aan een significante vermindering in capillair longvolume; i.e. het microvasculair volume van de longen van FM-patiënten was gedaald.
De auteurs stelden voor dat de receptoren op de endotheelcellen die ervoor zorgen dat de bloedvaten van FM-patiënten uitzetten, in de loop van de tijd zo overgestimuleerd zijn dat ze niet meer reageren op signalen om zich te verwijden. Dat zorgt ervoor dat ze samengetrokken blijven en resulteert in verminderde bloedstroom.
Systrom voert regelmatig testen van het autonoom zenuwstelsel uit bij zijn patiënten. Huidbiopten tonen afbraak van autonome zenuwen aan in ongeveer 70% van zijn ME/cvs-, FM- & POTS-patiënten. (Hij is blijkbaar de eerste om te kijken naar dunnevezelneuropathie bij ME/cvs). Hij gebruikt klassieke reumatologische serologie om te zoeken naar tekenen van een auto-immuunziekte zoals syndroom van Sjögren (lipbiopsie) en syndroom van Guillain-Barré. Hij gebruikt een paraneoplastisch antilichaampanel van de Mayo Clinic om te zoeken naar meer esoterische autoantlichamen. Autoantilichamen tegen acetylcholine komen vaak voor. Acetylcholine is een neurotransmitter die nodig is voor de spierfunctie en is de belangrijkste neurotransmitter in beide takken van het autonoom zenuwstelsel;
Ganglionopathie
Wanneer de huidbiopsieën negatief blijken, wendt Systrom zich tot een ganglionopathie (schade een zenuwganglion) die een belemmering voor de bloedstroom vormt – om uit te leggen wat er aan de hand is. Zenuwganglia zijn structuren die talrijke zenuwcellichamen bevatten. Een actieve EBV of andere infectie (m.a.w. de nervus-vagus-hypothese van Van Elzakker) of een hit-and-run-infectie die deze ganglia kan beschadigen.
Er worden geen normale hoeveelheden zuurstof gebruikt door de mitochondriën gedurende inspanning
2. Verminderde zuurstofopname
Omdat Systrom de mogelijkheid heeft om zuurstofgehaltes in het bloed te meten voor en nadat de spieren het opgebruikt hebben, kan hij vertellen hoeveel zuurstof de longen opnemen en hoeveel er overblijft nadat de spieren het opgenomen hebben. Hij vindt dat de zuurstofgehaltes in het bloed van ME/cvs-patiënten hun aders gewoon te hoog zijn; i.e. er wordt niet genoeg zuurstof opgenomen door hun spieren wanneer ze zich inspannen. De zuurstof bevindt zich in de slagaders, maar de spieren nemen er niet genoeg van op. Dat is een belangrijke aanwijzing.
De essentie
Systrom heeft een uitgebreide database opgebouwd van inspanningsresultaten bij ME/cvs, FM en POTS met behulp van invasieve cardiopulmonaire inspanningstesten
Systroms studies wijzen erop dat er twee belangrijke problemen aanwezig zijn. Autonome zenuwproblemen belemmeren de bloedstroom in de aders en waarschijnlijk de slagaders en er is verminderde zuurstofopname ter hoogte van de mitochondriën.
De autonome zenuwproblemen in de endotheelcellen die de binnenkant van de aders bekleden, zijn waarschijnlijk verantwoordelijk voor de verminderde voorbelasting of preload en kleine harten die gevonden worden in verschillende studies naar ME/cvs.
De autonome zenuwproblemen zijn waarschijnlijk gerelateerd aan en een voortzetting van de dunnevezelneuropathie die in FM gevonden is. Systrom heeft ook bewijs gevonden van uitgebreide dunnevezelneuropathie bij ME/cvs-en POTS-patiënten. Systrom werkt samen met Anne Oaklander om de dunnevezelneuropathie in deze ziekten te onderzoeken.
Systrom gelooft dat de autonome zenuwproblemen veroorzaakt worden door een auto-immuunproces. In zijn testen komen antilichamen tegen acetylcholine naar boven.
Verminderde zuurstofopname ter hoogte van de mitochondria vermindert de energieniveaus en veroorzaakt bijproducten die zich opstapelen tijdens inspanning. De verminderde zuurstofopname is waarschijnlijk te wijten aan ofwel schade aan de autonome zenuwen aan de binnenkant van de slagaders, ofwel aan een afleiding die de langzame spiervezels (type I) van bloed ontneemt, ofwel problemen met mitochondriale energieproductie. Verminderde zuurstofopname wordt gevonden bij ongeveer 80% van de ME/cvs, FM en POTS-patiënten.
De meeste mensen met deze ziekte hyperventileren tijdens inspanning wat resulteert in verhoogde CO2-gehaltes, vermoeidheid en andere symptomen. Systrom gelooft dat hyperventilatie waarschijnlijk te wijten is aan dunnvezelneuropathie en problemen met de metaboreflex.
Systrom heeft gevonden dat Mestinon (pyridostigmine bromide) erg nuttig is bij zijn inspanningsintolerante patiënten.
Systroms nieuwe studie, die gefinancierd is door een anonieme donor, zal proberen om bij de moleculaire kern te komen van de inspanningsintolerantie die zich voordoet, door metabolieten drie keer op twee verschillende delen van het lichaam tijdens inspanning te meten.
Dit betekent in elk geval dat de problemen zich niet beperken tot de aders. Problemen met de aders lijken de bloedstroom naar het hart te verminderen, maar bij heel veel mensen doen de problemen zich ook voor nadat het bloed het hart verlaat. De zuurstofopname, zoals opgemerkt, is lager. Of de zuurstof in de slagaders geraakt niet tot in de mitochondriën in de spieren of het geraakt daar en de mitochondriën gebruiken het niet, i.e. of we hebben een probleem met de bloedsomloop of een probleem met de cellulaire energieproductie (of wie weet, misschien wel beide…)
Systrom suggereerde dat schade aan de adrenerge zenuwvezels die voor problemen in de slagaders zorgt (vergelijkbaar met wat er gebeurt in de aders), de bloedstroom naar de spieren zou kunnen belemmeren. Het onvoldoende omleiden van bloed naar de langzame spiervezels zou ook kunnen resulteren en een “de facto microcirculatoire afleiding van links naar rechts” die bloedophoping veroorzaakt en de bloedstroom naar de mitochondria vermindert. Losstaande mitochondriale problemen zijn een andere mogelijkheid.
Dit is niet de eerste kaar dat lage zuurstofopname in de spieren gevonden werd bij ME/cvs. Natelson en McCully vonden hetzelfde al in 1999 en in 2003. Ze schreven de lage zuurstofafgifte en veranderingen in bloedstroom toe aan problemen in het autonoom zenuwstelsel. Lage zuurstofopname komt ook overeen met bevindingen uit metabolomische en inspanningsstudies die wijzen op lage energieproductie. Systrom vindt lage zuurstofopname terug bij ongeveer 80% van zijn ME/cvs-, FM- en POTS-patiënten.
Hyperventilatie, inspanning en dysautonomie – Wanneer ik hem over inspanning vroeg, merkte hij de enorme wisselwerking op tussen dysautonomie en de hyperventilatie die hij vaak vindt tijdens inspanning bij veel ME/cvs-, FM- en POTS-patiënten. Systrom vindt dat de overweldigende meerderheid van de patiënten hyperventileert tijdens inspanning.
Die hyperventilatie wordt waarschijnlijk veroorzaakt door een disfunctie van de kleine zenuwen die de metaboreflex regelen. De metaboreflex verhoogt de bloedstroom in tijden van lage zuurstof door verhoogde hartslag en hartcontractiliteit. (Misschien leidt een overreactie op lage zuurstofomgevingen plaats tijdens inspanning tot verhoogde hartslag en ademhaling; i.e. hyperventilatie?) Het gebeurt evenwel en hyperventilatie doet de CO2-gehaltes stijgen tijdens inspanning, wat hersenmist, vermoeidheid en andere problemen veroorzaakt.
Hoe CO2 gereguleerd wordt in ME/cvs-, FM- en POTS-patiënten is een ander onderwerp dat van belang is voor Systrom en zijn team.
Behandeling
Mestinon
Een oud en niet vaak gebruikt geneesmiddel, Mestinon (pyridostigmine bromide) genaamd, bleek verrassend Systroms troefkaart met betrekking tot behandeling. Hij heeft er honderden patiënten mee behandeld in de laatste drie jaar. Sommige mensen vonden dat het geneesmiddel hun leven heeft teruggegeven.
Zoals vaak gebeurt, hielp een enkele patiënt hem een belangrijke behandelingsdoorbraak te bereiken. Het heeft, zo zei Systreom, “echt veel mensen geholpen”. De Mestinon-saga startte met een van zijn moeilijkste POTS-patiënten – een man met gekende mitochondriale myopathie en uitgebreide dysautonomie. Hij was ziekenhuis in ziekenhuis uit geweest, maar zijn medische onderzoeken die hem handenvol geld kostten, hebben hem en zijn dokters weinig opgeleverd: hij was exact het soort patiënt dat Systrom meestal ziet.
Na het vergelijken van notities met een neuroloog uit Toledo, probeerde Systrom Mestinon en kon niet geloven hoeveel beter zijn patiënt werd. Daarna is Mestinon een hoeksteen van zijn behandelingsplan geworden voor inspanningsresistente patiënten met problemen met het autonoom zenuwstelsel. Hij kan de resultaten in kaart brengen – een verhoging in aeroob functioneren – in follow-up iCPET-testen. (Mestinon zou wellicht ook nuttig kunnen zijn bij dunnevezelneuropathie.)
Mestinon doet niets voor de mitochondriën, maar door het bevorderen van betere prikkeloverdracht verhoogt het bloedstroom (en zuurstofopname) naar de mitochondriën in spieren. Het verhoogt ook het bloedvolume. Het kan misschien zelfs de dunnevezelneuropathie genezen.
Hij vindt af en toe patiënten waarbij Mestinon niet werkt, maar niet vaak. Bijwerkingen kunnen gastro-intestinale problemen, diarree en spiertrekkingen omvatten…Als deze optreden, stelt hij voor dat patiënten even stoppen met het geneesmiddel en dan opnieuw beginnen. Ik vroeg hem over iemand die ik kende die ernstige uitputting ervoer met Mestinon – hij gaf aan dat dit erg zeldzaam was.
A Mestinon Miracle: Vagus Nerve Stimulating Drug Helps Long Time ME/CFS Patient Exercise – Health Rising
She’s had chronic fatigue syndrome (ME/CFS) for twenty-eight years and has left no stone unturned in her attempts to get well. She’s traveled widely and seen some of the best ME/CFS doctors in the world. Despite being connected to the hilt in the ME/CFS, her results have been all too …
Tijdens de behandeling met Mestinon laat hij zijn patiënten langzaam hun bewegingsprogramma opbouwen. Gebruikmaken van een liggende fietstest is het beste. Training van korte duur met een hoge intensiteit kan ook nuttig zijn, maar hij heeft daar niet genoeg data over.
Andere ondersteunende behandelingen zijn bijvoorbeeld:
- Florinef (fludrocortison) – zie Florinef voor ME/cvs
- Midodrine – zie Midodrine voor ME/cvs
- SSRI’s
- Atriatide [hier onder merknaam Octreotide] – herverdeelt bloedstroom weg van de darm
- Intraveneuze IgG / Rituximab – (vereist stevig bewijs van dunnevezelneuropathie)
Systroms eerste studie gericht op ME/cvs
Gefinancierd door een (echt slimme!) donor, wordt Systroms studie naar ME/cvs uitgeoerd via het Solve ME/CFS Initiative (SMCI). Door gebruik te maken van invasieve CPET zal Systrom in staat zijn om bloedstalen te nemen op twee plaatsen op het lichaam op drie tijdstippen. Hij zal voor de eerste keer proberen om tot de moleculaire basis van het probleem te komen
Via zijn proteomica- en metabolicatesten probeert Systrom tot bij de moleculaire kern te komen van de inspanningsintolerantie die gezien wordt bij ME/cvs. © EMSL via Flickr
Niet alleen wil Systrom informatie krijgen over inspanning (hartslag, anaerobe drempel, ventilatie etc.) maar hij zal ook de metabole veranderingen die zich tijdens inspanning voordoen, direct meten. Ongewone metabolieten die tevoorschijn komen tijdens aerobe ademhaling zou aanwijzingen kunnen geven bijvoorbeeld, dat erop zou kunnen wijzen dat aerobe energieproductie mank loopt is in ME/cvs. Hij zal ook kijken naar eiwitbiomarkers met behulp van proteomica. Hij hoopt dat de plasmahandtekeningen die hij vindt, zullen hulpen de onderliggende pathogenese achter ME/cvs te onthullen. Hij hoopt ook om te achterhalen welke patiënten baat hebben bij intraveneuze immunoglobulinen (IVIG).
Het is bemoedigend hoeveel onderzoekers zich beginnen te focussen op de bloedvaten. Fluge en Mella testen het functioneren van de endotheelcellen (de cellen die die bloedvaten openen en sluiten) in zowel de grote als de kleine bloedvaten in hun studie met Rituximab. Ze geloven dat problemen met bloedvaten voorkomen dat er voldoende hoeveelheden bloed naar de spieren gaan.
Hun deelstudie van de Rituximab-studie naar endotheelcellen zal bepalen of het functioneren van endotheelcellen – noodzakelijk voor een goede bloeddoorstroming door de spieren – in verband staat met de ernst en of Rituximab het verbetert. Als Rituximab de functie van de bloedvaten verbetert, kan het de B-cellen doden die autoantistoffen produceren die de bloedvaten een oplawaai verkopen. Een cardiovasculaire studie is naar verluidt ook onderweg aan de Stanford Universiteit.
Zoals we gezien hebben, gelooft Systrom ook dat een auto-immuunproces die de bloedvaten aanvalt, aan de gang is. De bevinding vorig jaar dat autoantilichamen tegen de adrenerge recepteren op endotheelcellen aanwezig zijn bij posturaal orthostatisch tachycardiesyndroom (POTS) suggereert dat een vergelijkbaar proces zich voordoet bij POTS-patiënten.
Niemand kan vooralsnog bewijzen dat ME/cvs, op zijn minst voor een deel, een auto-immuunaandoening is, maar we lijken het woord auto-immuniteit steeds vaker te horen tegenwoordig. Onlangs rapporteerde Dr. Mark Davis dat alles wat hij immunologisch gezien heeft, suggereert dat ME/cvs een auto-immuunaandoening is. Ron Davis rapporteerde dat zijn filteringsexperimenten suggereren dat de problematische factor in het bloed die lijkt te knoeien met energieproductie in zijn testen, een autoantistof is.
Systrom overwoog een aanvraag te doen voor een subsidie van de NIH Research Centers, maar heeft besloten dat de kleine hoeveelheid geld die de NIH voorzag, niet genoeg was om de oprichting van een onderzoekscentrum te verantwoorden; hij gelooft dat aanvragen voor enkele R01-subsidies meer kosteneffectief zijn.
Met zijn uitgebreide database over inspanningsresultaten, is Systrom zijn interesse in inspanningsintolerantie en zijn subsidie van een anonieme donor, als een geschenk dat in onze schoot valt. Hopelijk zal Systrom met zijn subsidie aan het Solve ME/CFS Initiative geleidelijk aan steeds meer zijn plek vinden in de onderzoeksgemeenschap van ME/cvs en FM en zullen we nog veel meer van hem zien in de toekomst.
© Health Rising. Vertaling Zuiderzon, redactie Abby, ME-gids.
Invasive cardiopulmonary exercise testing in the evaluation of unexplained dyspnea: Insights from a multidisciplinary dyspnea center
Wei Huang, , Stephen Resch, Rudolf KF Oliveira, , Barbara A Cockrill, David M Systrom, Aaron B Waxman
European Journal of Preventive Cardiology
Vol 24, Issue 11, pp. 1190 – 1199
First published date: May-16-2017
Lees ook
