Dr. Scheibenbogen blijft succesvol onontgonnen terrein verkennen.
Cort Johnson, Simmaron Research, 23 november 2018
Het lijkt wel alsof elke keer je je omdraait, er een nieuw deel van het genoom onder de aandacht komt. Het is verbazingwekkend hoe ver onze kennis van het menselijk genoom gevorderd is sinds het menselijkgenoomproject slechts 15 jaar geleden werd voltooid. Gelukkig lijkt de kleine groep onderzoekers die betrokken zijn bij myalgische encefalomyelitis/ chronisch vermoeidheidssyndroom (ME/CVS) goed op de hoogte van de laatste bevindingen.
Dr. Scheibenbogen lijkt erop gebrand om onontgonnen terrein te verkennen. Eerst heeft ze de zoektocht naar autoantilichamen in ME/CVS nieuw leven ingeblazen. Vervolgens onderzocht ze de effectiviteit van een veelbelovende behandeling die ‘immunoadsorptie’ genoemd wordt. Met haar laatste studie heeft ze samen met haar collega’s van het Instituut voor Medische Immunologie, Charité-Universitätsmedizin in Berlijn, als eerste in deze ziekte een eigenaardig deel van ons genoom onderzocht dat bekendstaat als lange, niet-coderende RNA’s.
Hoop voor een auto-immune subgroep bij ME/CVS: een Duitse onderzoeker staat op
Cort Johnson, Simmaron Research, 1 april 2018 Dr. Scheibenbogen heeft geïdentificeerd wat volgens haar een auto-immune subgroep is in ME/CVS. (Foto Invest in ME) Dr. Carmen Scheibenborgen bewijst dat het ME/CVS-veld traag maar zeker hopelijk vooruitgang boekt. Scheibenbogen is relatief nieuw in dit vakgebied, maar ze is niet nieuw in het medisch onderzoek.
Wanneer de meeste mensen denken aan RNA, denken ze waarschijnlijk aan het boodschapper-RNA (mRNA) dat de genetische code van het DNA in de kern van onze cellen naar ribosomen draagt. De ribosomen vertalen dan het mRNA in eiwitten – die dan het werk van onze cellen uitvoeren.
Niet alle RNA produceert echter eiwitten. Niet-coderende RNA’s – RNA’s die geen eiwitten coderen en vroeger “junk-DNA” werden genoemd – vormen een substantieel deel van ons genoom. (Ze missen de “leesramen” die nodig zijn om het vertaalproces van RNA naar eiwit te starten). Lange, niet-coderende RNA’s (lncRNA) zijn bijzonder lange stukken RNA (>200 nucleotiden lang) die geen eiwitten coderen.
Hoewel hun aanwezigheid al tientallen jaren bekend is, was het pas in de jaren negentig dat de eerste aanwijzing verscheen voor hun rol bij het reguleren van genexpressie en epigenetica. Onderzoek heeft sindsdien aangetoond dat lncRNA’s een belangrijke rol spelen bij het moduleren van de activiteit van transcriptiefactoren die op hun beurt de expressie van onze genen in- en uitschakelen.
Epigenetica – erfelijke veranderingen in genexpressie die geen wijzigingen in de onderliggende DNA-sequentie inhouden – is momenteel een populair thema. Het vermogen van infecties en andere stressoren om via epigenetica genen aan of uit te zetten, biedt een intrigerende verklaring voor hoe een infectie kan leiden tot ME/CVS. Omdat lncRNA’s het epigenetische proces kunnen reguleren, zouden ze nóg meer fundamentele inzichten kunnen geven in hoe ME/CVS begon.
LncRNA’s kunnen ook biologische reacties katalyseren en reageren op cellulaire signalen. Hun extreme flexibiliteit stelt hen in staat tot interactie met eiwitten, DNA en RNA om vele fysiologische processen te beïnvloeden. Eén review stelde dat ze “invloed kunnen hebben op bijna alle fysiologische functies”. Een andere review noemde hen “een nieuwe en cruciale laag van biologische regulatie”.
Ze bieden in ieder geval een verfrissende kijk op complexe ziekten. Zoek naar lange niet-coderende RNA’s op PubMed en je krijgt een lange lijst van ziekten waarbij ze betrokken kunnen zijn. Een recente review over de rol die lncRNA’s kunnen spelen bij kanker, noemde hen “nieuwe spelers in de oude strijd tegen kanker”. Sommige reguleren mitochondriale synthese en energieproductie. Ziekteverwekkers kunnen de productie van lncRNA’s bij de mens induceren en vervolgens het overleven van virussen bevorderen.
Het wordt steeds duidelijker dat ze een rol kunnen spelen in fundamentele ontwikkelingsprocessen die chronische ziektebeelden kunnen voortbrengen. Eén review noemde ze “misschien wel het hipste onderdeel van RNA-onderzoek” vandaag de dag. Er valt echter nog veel te leren over de rol die ze spelen.
“Opmerkelijke” bevinding
The expression signature of very long non‑coding RNA in myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome. Chin‑An Yang, Sandra Bauer, Yu‑Chen Ho, Franziska Sotzny, Jan‑Gowth Chang and Carmen Scheibenbogen. Transl Med (2018) 16:231 https://doi.org/10.1186/s12967-018-1600-x
In deze studie – de eerste in haar soort bij ME/CVS – onderzocht Dr. Scheibenbogen de expressie van tien zeer grote lncRNA’s (> 5 kb) die betrokken zijn bij immuunregulatie, of die genen beïnvloeden die betrokken zijn bij de stressrespons en/of metabole en neurologische processen.
De auteurs waren duidelijk verrast door hun bevindingen. Ze hadden namelijk simpelweg tien lncRNA’s genomen waarvan ze op basis van bevindingen in andere ziekten vermoedden dat ze ook een rol zouden spelen bij ME/CVS.
In een bevinding die ze “opmerkelijk” noemden, was de expressie van die tien lncRNA’s voldoende om ME/CVS-patiënten te onderscheiden van gezonde controles. Meer nog; de expressie van twee van deze drie lncRNA’s (NTT,MIAT en EMX2OS) was alles wat nodig was om de meeste ME/CVS-patiënten eruit te halen.
De verhoogde expressie van slechts drie lncRNA’s was voldoende om de meeste ME/CVS-patiënten te identificeren.
Vervolgens probeerden ze te begrijpen of de chronische ziektetoestand die aanwezig is bij ME/CVS deze lncRNA’s actief maakte door ze bloot te stellen aan biologische stressoren waarvan bekend is dat ze aanwezig zijn in ME/CVS. Men vond dat het blootstellen van cellijnen aan oxidatieve stress inderdaad de expressie van de lncRNA’s verhoogde. Het onderwerpen van de cellijnen aan een virale stressor verhoogde ook de expressie van een ervan. Door dit te doen nam de expressie toe van een gen dat geassocieerd wordt met chronische ontsteking en bloedvatdisfunctie – twee problemen waarvan wordt aangenomen dat ze aanwezig zijn in ME/CVS.
ME/CVS lijkt uit te blinken in het voortbrengen van bevindingen die onderzoekers met verstomming slaan en dat was hier niet anders. De verhoogde expressie van één lncRNA (EMX2OS) was een beetje een mysterie omdat het zelden voorkomt in de onderzochte cellen (perifere mononucleaire cellen in het bloed). Het is echter verhoogd in hersenhypoxie, d.w.z. een laag zuurstofgehalte in de hersenen, waarvan de studies van Dr. Shungu aangeven dat dit mogelijk aanwezig is bij ME/CVS.
Tot slot merkten de auteurs op dat er slechts drie lncRNA’s (NTT, MIAT en EMX20s) nodig waren om te doen waar Kerr 88 genen en Naviaux 8-13 metabolieten voor nodig hadden: het onderscheiden van ME/CVS-patiënten van gezonde controles. Je kan je de vraag stellen of Scheibenbogens onderzoek van lncRNA’s misschien aan de basismechanismen van ME/CVS raakt.
Implicaties voor behandeling
Er werden geen directe implicaties voor behandeling genoemd. Op korte termijn worden ze meer gezien als uitstekende diagnostische biomarkers. Zo worden lncRNA’s nu al gebruikt voor een van de moeilijkste diagnostische uitdagingen van allemaal – prostaatkanker. Ze worden al gebruikt bij mannen met een hoog PSA-gehalte en negatieve biopsieresultaten.
Op directe behandelingen op basis van lncRNA’s is het waarschijnlijk nog enkele jaren wachten, maar er moet worden opgemerkt dat lncRNA’s om een goede reden een zeer attractief onderzoeksgebied vormen: door hun expressie af te zwakken kunnen fundamentele processen die ziekte veroorzaken, worden uitgeschakeld. De auteur van een recente studie waaruit bleek dat lncRNA’s een rol spelen bij het reguleren van de vetstofwisseling, schreef:
“We zijn nog in de beginfase van het onderzoek naar hoe lncRNA’s functioneren bij menselijke ziekten, maar wat vroeger beschouwd werd als ‘junk’ in het genoom, kan ons in werkelijkheid leiden naar de ‘jackpot’ van het ontwikkelen van effectieve therapieën voor cardiometabole ziekten,” – Dr. Jennie Lin, MTR”.
Deze nieuwe verkenning van het genoom van ME/CVS-patiënten bevestigt verder het idee dat ME/CVS een ziekte van immuunontregeling is. Gezien de sterke resultaten die deze studie laat zien, is er zeker meer onderzoek naar lncRNA bij ME/CVS in de maak.
© Simmaron Research. Vertaling MT, redactie Zuiderzon en Abby, ME-gids.
The expression signature of very long non‑coding RNA in myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome.
Chin‑An Yang1,2,3,4 , Sandra Bauer5, Yu‑Chen Ho3, Franziska Sotzny5, Jan‑Gowth Chang1,3,4† and Carmen Scheibenbogen.
Journal of Translational Medicine (2018) 16:231 https://doi.org/10.1186/s12967-018-1600-x
Abstract
Background
Myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome (ME/CFS) is a chronic debilitating disease with huge social-economic impact. It has been suggested that immune dysregulation, nitrooxidative stress, and metabolic impairment might contribute to disease pathogenesis. However, the etiology of ME/CFS remains largely unclear, and diagnostic/prognostic disease markers are lacking. Several long noncoding RNAs (lncRNA, > 200 bp) have been reported to play roles in immunological diseases or in stress responses.
Methods
In our study, we examined the expression signature of 10 very long lncRNAs (> 5 kb, CR933609, His-RNA, AK124742, GNAS1-AS, EmX2OS, MIAT, TUG1, NEAT1, MALAT1, NTT) in the peripheral blood mononuclear cells of 44 ME/CFS patients.
Results
LncRNAs NTT, MIAT and EmX2OS levels were found to be significantly elevated in ME/CFS patients as compared with healthy controls. Furthermore, NTT and EmX2OS levels increased with disease severity. Stimulation of human monocytic cell line THP-1 and glioma cell line KALS1 with H2O 2 (oxidative stress) and poly (I:C) (double strand RNA, representing viral activation) increased the expression levels of NTT and MIAT.
Conclusions
Our study revealed a ME/CFS-associated very long lncRNA expression signature, which might reflect the regulatory response in ME/CFS patients to oxidative stress, chronic viral infection and hypoxemia. Further investigations need to be done to uncover the functions and potential diagnostic value of these lncRNAs in ME/CFS.
© Yang et al., 2018.
Citeren?
Yang C-A, Bauer S, Ho Y-C, Sotzny F, – Chang J-G en Scheibenbogen C, 2018 . The expression signature of very long non-coding RNA in myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome. Journal of Translational Medicine 201816:231 https://doi.org/10.1186/s12967-018-1600-x
The expression signature of very long non-coding RNA in myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome
Myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome (ME/CFS) is a chronic debilitating disease with huge social-economic impact. It has been suggested that immune dysregulation, nitrooxidative stress, and metabolic impairment might contribute to disease pathogenesis. However, the etiology of ME/CFS remains largely unclear, and diagnostic/prognostic disease markers are lacking.
