Dr. Jarred Younger (University of Alabama in Birmingham) presenteerde aan Solve ME/CFS Initiative (SMCI) een update over de gang van zaken van het project van het winnende Onderzoeksteam 1 dat een Ramsay Award kreeg in 2016. Dr. Younger gebruikt een magnetische resonantie spectroscopische thermometrie (MRSt)-techniek om de absolute temperatuur over het hele brein te beoordelen. Hij wil ontstekingsprocessen beschrijven die aan de gang zijn in de hersenen van personen met ME/cvs. In het volgende interview staat hij stil bij wat hem motiveerde om neuro-inflammatie bij ME/cvs te bestuderen en hoe startsubsidies zoals de Ramsay Award veelbelovende onderzoeksrichtingen een boost kunnen geven.
Onderzoeksupdate van Dr. Younger
We zijn de hypothese aan het testen dat de vermoeidheid bij ME/cvs te wijten is aan inflammatie (ontsteking) van de hersenen. Om deze hypothese te testen, gebruiken we een soort MRI-scan die MRSI wordt genoemd (magnetic resonance spectroscopic imaging). Deze techniek laat ons toe om 3D-beelden van heel de hersenen te verzamelen van verschillende markers die verhoogd zijn bij herseninflammatie. We kunnen myo-inositol (een vitamine B-achtige stof die een rol speelt bij de signaaloverdracht naar binnen in de cellen, n.v.d.r.) en choline (belangrijk voor de structuur van het celmembraan en voor de neurotransmissie, n.v.d.r.) meten, die verhoogd zijn wanneer immuuncellen in de hersenen geactiveerd zijn, en lactaat dat verhoogd is bij ernstigere herseninflammatie. Het volgende plaatje toont een voorbeeld van een ME/cvs-studiedeelnemer, bij wie we dichtbij het voorste gedeelte van de hersenen een mogelijke inflammatie kunnen zien.
In elk vierkantje (of voxel) krijgen we een grafiek zoals deze hieronder, waarmee we de concentratie kunnen berekenen van de ontstekingsmarkers. Over heel de hersenen krijgen we meer dan 4000 van zulke grafieken die als een rooster bij elkaar passen:
Door deze techniek kunnen we ook de daadwerkelijke temperatuur doorheen heel de hersenen berekenen. Wij geloven dat de temperatuur van de hersenen een marker voor inflammatie kan zijn, net zoals koorts een teken is van een infectie of ontsteking ergens in het lichaam. Hieronder is een voorbeeld van een studiedeelnemer waarbij we kunnen zien dat de temperatuur van de hersenen lager is dichter bij de buitenkant, en hoger wordt dichter bij het centrum van de hersenen. We voorspellen dat bij ME/cvs de temperatuur van de hersenen hoger is dan bij de gezonde controles omdat de verergerde inflammatie meer warmte genereert.
Hoewel we nog steeds bezig zijn met gegevens te verzamelen, zien we toch al enkele interessante resultaten. We moeten voorzichtig zijn met het bespreken van onze bevindingen omdat het verhaal kan veranderen naarmate we meer mensen meenemen. Maar zoals het er nu voorstaat, zien we dat mensen met ME/cvs verhoogde myo-inositol en misschien lactaat hebben op veel plaatsen in de hersenen, wat op inflammatoire porcessen duidt. We zien ook een verhoogde temperatuur diep in de hersenen van studiedeelnemers met M/cvs, in gebieden waar myo-inositol verhoogd is. Een van die gebieden is de caudatus (die een belangrijke rol speelt bij het leren en herinneren en de motoriek, n.v.d.r.) die een belangrijk verband met vermoeidheid kan hebben. Het is belangrijk op te merken dat we geen tekenen van zenuwschade gezien hebben. Er is een marker van de gezondheid van neuronen die N-acetylaspartaat heet, en die was bij ME/cvs-patiënten gelijk aan bij de gezonde controles. Dat is potentieel goed nieuws omdat het suggereert dat er geen neurodegeneratie optreedt.
6 vragen aan Dr. Jarred Younger
1. Wat was een bepalend moment in je eerdere onderzoek en hoe is het van toepassing op je huidige studie naar neuro-inflammatie bij ME/cvs?
Mijn eerste studie naar ME/cvs die ik uitgevoerd heb, was in 2011. Die werd gefinancierd via een startsubsidie van het Institute of Immunity, Transplantation and Infection aan Stanford, die als doel had nieuwe ME/cvs-onderzoekers aan te trekken. Ik wilde weten of er een verband was tussen in bloed aanwezige ontstekingsmarkers en dagelijkse schommelingen in de ernst van vermoeidheid. Hoewel ik een verband had verondersteld, was ik toch nog steeds verbaasd over de resultaten die aantoonden dat bloedmarkers vrij goed overeenkwamen met vermoeidheid. De resultaten van die studie waren cruciaal voor mijn onderzoekscarrière omdat ze me in de richting duwden om te zoeken naar inflammatie en neuro-inflammatie bij ME/cvs. Die startsubsidie is inmiddels omgezet in een grote vijfjarige subsidie van de NIH die een groot deel van mijn werk financiert. Het zou heel moeilijk geweest zijn voor me om door te breken op het gebied van ME/cvs-onderzoek, als deze startsubsidie niet beschikbaar was. Mijn eigen carrière in onderzoek naar ME/cvs toont dus aan dat startsubsidies cruciaal zijn bij een onderzoeksonderneming.
2. Hoe kan magnetic resonance spectroscopic thermometry (MRSt) – structureel inzicht in de ziekte opleveren?
MRS is echt een indrukwekkend beeldvormingstool omdat het ons toelaat de chemie van de hersenen op een volledig niet-invasieve manier te meten. Er worden geen sondes ingebracht en we hoeven de studiedeelnemers niets in te spuiten. En binnen 20 minuten kunnen we alle gegevens verzamelen. We maken gebruik van deze techniek om veel indicators van de pathofysiologie van ME/CVS tegelijk te krijgen. Een van deze indicatoren is de temperatuur van de hersenen. Doorgaans meten mensen de lichaamstemperatuur om te testen of er een infectie of ontsteking is, en wij denken dat datzelfde principe kan toegepast worden op de hersenen. Inflammatie vergt meer van het metabolisme waardoor de hitte toeneemt die zich in de hersenen kan opbouwen. Als we dus een hoge temperatuur in de hersenen zien, kunnen we concluderen dat er inflammatoire processen gaande zijn. We maken ook een aparte scan van de bloedstroom om uit te sluiten dat verhoogde temperaturen veroorzaakt worden door een onvoldoende bloedcirculatie. Als we neuro-inflammatie als een factor kunnen aantonen in veel gevallen van ME/cvs, dan zal dat nieuwe mogelijkheden openen voor een behandeling.
3. Je onderzoekt vijf hypotheses gerelateerd aan hersentemperatuur als een maatstaf voor neuro-inflammatie bij ME/cvs, waaronder een biologische gradiënt met ernst van de ziekte. Hoe zou bewijs van een verband tussen de ernst van de ziekte en verhoogde hersentemperatuur de argumenten voor MRSt als een diagnostische methode versterken?
Hoewel het niet strikt noodzakelijk is, is het toch beter als een biomarker correleert met de ernst van de symptomen. Het is gewoon overtuigender als iemand met milde ME/cvs een kleine verhoging van hersentemperatuur heeft terwijl iemand met ernstige ME/cvs een aanzienlijke verhoging heeft. Een verband zou het ook mogelijk maken om de temperatuur als uitkomstmaat te gebruiken bij klinische studies – dan zouden we een effectieve behandeling verwachten om de hersentemperatuur te verlagen.
4. Welke stappen heb je genomen om een goed gekarakteriseerde studiegroep patiënten bijeen te krijgen en waarom is dat belangrijk in het experimenteel proces?
Een correcte typering van de ME/cvs-groep is cruciaal voor het succes van het project. Vermoeidheid is het meest algemene symptoom dat mensen hebben, en er zijn tientallen medische aandoeningen waardoor iemand zich intens vermoeid kan voelen. Daarom is het van wezenlijk belang ziekten als diabetes, bijnierinsufficiëntie, hypothyreoïdie, anemie en acute infecties uit te sluiten die verkeerdelijk voor ME/cvs kunnen worden aangezien. We voeren een groot aantal bloedtesten uit bij onze studiedeelnemers om zoveel mogelijk alternatieve redenen voor vermoeidheid uit te sluiten. De meeste mensen die vermoeid zijn, komen niet door ons screeningsproces heen en we ontdekken vaak medische aandoeningen waarvan de patiënt niet eens wist dat hij ze had.
5. Hoe heeft de ME/cvs-wereld zich over het algemeen ontwikkeld en hoe zie jij de toekomst ervan?
Vanuit mijn gezichtspunt gaat het de goede kant op, alleen niet zo snel als we graag zouden willen. ME/cvs wordt in toenemende mate een ‘geaccepteerd’ onderzoeksveld waartoe meer onderzoekers aangetrokken worden. Er is een sterkere belangenbehartigersgemeenschap, meer geld voor onderzoek en toenemende aandacht van de CDC en de NIH. Er zijn ook meer bedrijven die proberen de eerste te zijn om een door de FDA goedgekeurde behandeling op de markt te brengen. Al deze ontwikkelingen scheppen een meer houdbare atmosfeer voor onderzoekers om hun carrière aan ME/cvs te wijden (wat een paar jaar geleden nog buitengewoon riskant was). Wat ik ook zie, is dat bevindingen van verschillende laboratoria convergeren tot een gemeenschappelijk relaas. De toenemende consensus dat er waarschijnlijk ten minste 3 belangrijke subgroepen in ME/cvs bestaan, is een belangrijke ontwikkeling omdat we op steeds geavanceerdere manieren naar deze ziekte kijken. Subsidieverleners, overheidsinstellingen en onderzoekers stellen zich nu serieuze vragen over hoe we ons ervan kunnen verzekeren dat we studies op de best mogelijke manier uitvoeren, wat de kwaliteit van de wetenschap ten goede komt. We hebben het stadium bereikt waar cruciale ontdekkingen mogelijk worden.
Wat er volgens mij in de komende paar jaar zal gebeuren, is dat een groep een objectieve en reproduceerbare diagnostische tool zal produceren voor een grote subgroep van ME/cvs-patiënten. Eenmaal die subgroep gedefinieerd en geverifieerd is, dan kunnen we sneller de resterende patiënten in subgroepen onderbrengen. Deze subgroepen zullen gedefinieerd worden door de pathofysiologie, wat betekent dat een behandelrichting zich helderder zal aftekenen. Ik zou echt opgetogen zijn als we in de komende vijf jaar minstens 60% van de ME/cvs-patiënten kunnen classificeren. Ik weet dat dit traag klinkt, maar ik denk echt dat de beste manier om een einde te maken aan ME/cvs is, om elke subgroep methodisch te definiëren. En eenmaal die subgroepen helder bepaald zijn, dan zullen effectieve behandelingen veel sneller volgen.
6. Is de subsidie van de Ramsay Award subsidie van het SMCI een nuttige investering geweest in je werk?
Zeker weten. Deze pilootstudie zou niet uitgevoerd geweest zijn zonder de Ramsay-award. Het belang van deze prijzen is dat ze prille ideeën subsidiëren die het potentieel in zich hebben om de wetenschap en de geneeskunde te veranderen. Het is heel moeilijk om zulke studies gefinancierd te krijgen door de National Institutes of Health (NIH) en andere grote overheidsinstellingen. Maar doordat we met de Ramsay-award boeiende preliminaire data konden verzamelen, verkeerden we in een veel betere positie om een grote subsidie van de NIH te krijgen. In februari van dit jaar hebben we een subsidieaanvraag ingediend bij de NIH en de data die we dankzij de Ramsay-award verzamelden, vormden de kern van die aanvraag. Ik zie zulke awards dus als cruciaal voor een springplank naar het begin van nieuwe onderzoekslijnen.
© Solve ME/CFS Initiative. Vertaling ME-gids en ME Centraal (1, 2).
Lees ook
