Cort Johnson, Health Rising, 18 april 2017
Vorig jaar produceerde het Xinnan Wang-labo een doorbraak in het begrijpen van de ziekte van Parkinson
Energie produceren is een groot probleem in ME/cvs. In feite is het waarschijnlijk het probleem in ME/cvs, wat de reden is waarom de bevindingen van mitochondriale disfunctie en verlaagde ATP-productie steek hielden. Wanneer de studies naar het metaboloom suggereerden dat ME/cvs een hypometabole toestand was, leek de toon gezet: energieproductie (ATP) was laag en de mitochondriale activiteit was dat waarschijnlijk ook. Afmattende ziekte en lage ATP-productie: het leek zo zinvol.
Toen kwam de studie met de in het oog springende titel: “Verhoogde energieproductie in patiënten met chronisch vermoeidheidssyndroom.” Het suggereerde dat in plaats van laag, de cellulaire energieproductie juist abnormaal hoog was bij ME/cvs-patiënten. Zelfs voor een vakgebied dat meer dan hun deel heeft gehad in inconsistente bevindingen, was dit echt vreemd.
De resultaten konden echter niet genegeerd worden. Ze kwamen niet van een kleine onderzoeksgroep maar van het Xinnan Wang-labo aan Stanford. Vorig jaar haalde het labo – dat volledig is toegewijd aan het bestuderen van de mitochondriën – het nieuws met zijn potentieel baanbrekende bevinding in de ziekte van Parkinson. Het ontdekte een defect dat Parkinsonpatiënten ervan weerhield om hun mitochondriën te verwijderen wanneer hun mitochondriën begonnen te verslijten. Dat defect zorgde ervoor dat deze mitochondriën toxinen in de hersenen pompten. Omdat het defect aanwezig was in verschillende types van Parkinsonpatiënten, suggereerde het dat een “mitochondriopathie” in de kern van de ziekte zou kunnen liggen.
Plus de patiëntenstalen in de studie van Wang naar ME/cvs kwamen van onze beste ME/cvs-experts. Plus het werd gefinancierd door een ME/cvs-groep – het Chronic Fatigue Initiative) dat alleen de beste onderzoekers inzet. We konden op geen enkele manier voorbij dit resultaat kijken.
De studie
“Onze resultaten geven een onorthodoxe kijk op de pathologie van CVS: de vermoeidheid wordt niet veroorzaakt door een gebrek aan ATP, en wordt misschien eerder veroorzaakt door een pathologisch proces gelinkt aan niet-mitochondriale ATP-productie zoals glycolyse.” De auteurs
De studie die gefinancierd werd door de Hutchins Family Foundation (Chronic Fatigue Initiative), gebruikte stalen van 42 ME/cvs-patiënten en gezonde controles. (De ME/cvs-stalen kwamen van Dr. Klimas, Dr. Peterson, Dr. Bateman, Dr. Levine en een andere dokter in Boston). Het bepaalde de mitochondriale architectuur en energieproductie in immuuncellen in het bloed, perifere mononucleaire bloedcellen (PBMC’s) genaamd.
Resultaten
Zelfs de onderzoekers drukten hun verbazing uit over de resultaten. De ME/cvs-patiënten pompten dubbel zo veel ATP uit als de gezonde controlecellen.
De essentie
- Immuuncellen van ME/cvs-patiënten hadden dubbel zoveel energieproductie als de cellen van gezonde controles.
- Omdat de studie immuuncellen gebruikte buiten het serum, waren de factoren in het bloed waarvan Ron Davis, Robert Naviaux en Fluge/Mella van mening waren dat ze energieproductie verhinderden in cellen van ME/cvs-patienten, niet van toepassing.
- Echter zelfs buiten het serum vertoonden de cellen abnormale kenmerken.
- Het grootste deel van de verhoogde energieproductie kwam van glycolyse – hetzelfde deel van het energieproductieproces dat door verschillende andere studies verantwoordelijk gesteld wordt. Verhoogde niveaus van glycolyse zouden veel van de symptomen die bij ME/cvs gevonden worden, kunnen produceren.
- Verhoogde aantallen van inwendige mitochondriale membranen, ‘cristae’ genaamd, suggereerden dat de mitochondriën ook onder energiestress stonden.
- Immuuncelactiviteit kan de verhoogde glycolytische activiteit die buiten de mitochondriën gevonden wordt, triggeren, en pathogenen of metabolische afbraak zou de verhoogde behoefte voor energieproductie binnen de mitochondriën kunnen triggeren.
Dat is een bizarre bevinding in een ziekte die gekenmerkt wordt door ernstige vermoeidheid en de onmogelijkheid om inspanningen te doen. De pret stopte hier niet, hoewel Wang vond dat het meeste van de ATP-toename van niet-mitochondriale aard was. ME/cvs-patiënten produceerden eigenlijk normale niveaus van mitochondriaal ATP maar meer dat het dubbel van niet-mitochondriaal ATP. Deze bevinding leidt ons terug naar de vraag over glycolyse, en zet de studiebevindingen in lijn met de resultaten van de papers van Armstrong/McGregor en Naviaux.
Ten slotte vond de studie verhoogde densiteit van vouwen in de binnenste mitochondriale membranen, ‘cristae’ genoemd, in ME/cvs. Wang noteerde dat de cristae “prachtig” gereguleerd worden in reactie op de behoefte van de mitochondriën om ATP te produceren: hoe meer vouwen, hoe groter de mitochondriale behoefte om energie te produceren. Dat suggereerde dat zelfs hoewel de glycolytische productie van ATP extreem hoog was bij de ME/cvs-patiënten, hun mitochondrien nog steeds onder druk stonden om meer ATP te produceren. Het was duidelijk een systeem dat onder druk stond. Ik vroeg Dr. Wang hoe hun labo geïnteresseerd is geraakt in ME/cvs.
Ik werd in dit domein geïntroduceerd door een projectmanager (Stella Lee) aan het Chronic Fatigue Initiative. Omdat de expertise van mijn labo is om de mitochondriale dynamica en functie te onderzoeken en er een intrigerende theorie is dat deze invaliderende ziekte veroorzaakt wordt door slecht functioneren van mitochondriën, besloot ik om dit onderzoek voort te zetten door deel te nemen aan de gezamenlijke inspanning door het Chronic Fatigue Initiative.
De grote hoeveelheid van niet-mitochondriale ATP-productie (ongeveer verdubbeld in de ME/cvs-groep) leek samen te gaan met de vorige studies die suggereerden dat er iets gaande was met glycolyse. Glycolyse levert pyruvaat voor de mitochondriën en produceert wat ATP. Het meeste bewijs tot op vandaag suggereert dat glycolyse het grote probleem is bij ME/cvs, niet de mitochondriën. Helaas produceert de glycolytische of anaerobe energieproductie ook giftige bijproducten die mogelijk veel symptomen bij ME/cvs zouden kunnen veroorzaken.
Het testen van de cellen buiten het bloed kan verklaren waarom de studie van Wang een hogere mate van energieproductie toonde.
Toch stelde de hoge energieproductie van de cellen van ME/cvs-patiënten de studiebevindingen in conflict met een reeks andere studies, wat suggereert dat ME/cvs geen hypermetabole ziekte is – zoals deze studie lijkt te suggereren – maar een hypometabole ziekte.
Zowel Davis als Fluge/Mella hebben bewijs gevonden dat iets in het bloed van ME/cvs-patiënten hun cellen tegenhoudt om normale hoeveelheden energie te produceren. Ik vroeg Dr. Wang of de cellen in haar studie zich in het serum van de patiënten bevonden of van het serum gescheiden waren. Het bleek dat ze inderdaad vrij van het serum waren.
De PBMC’s die we hadden, waren vrij van serum. Dus we bestudeerden de toestand van de cellen vrij van onderbreking van factoren in het serum. Het zou waardevol zijn als een directe vergelijking met en zonder serum gemaakt zou kunnen worden gebruikmakend van dezelfde cellen.
Ik vroeg Dr. Wang als bijproducten van glycolytische productie zoals lactaat problemen zouden kunnen veroorzaken in ME/cvs.
Dat is inderdaad mijn speculatie. Er kan spraken zijn van bepaalde intrinsieke triggers in de patiënten, zoals de activatie van immuuncellen, en/of verhoging van cellulaire activiteiten, dat glycolyse bevordert – een gelijkaardige situatie wanneer we ons te zwaar inspannen en we ons moe en uitgeput voelen.
Ze suggereerde dat een soort op hol geslagen glycolytisch proces zou kunnen voorkomen in de cellen van ME/cvs-patiënten.
Als we ons echter te veel inspannen en ons moe voelen, kunnen we stoppen met trainen, maar de cellen van de patiënten zouden niet weten hoe hun activiteiten stop te zetten die de glycolyse en bijproducten verhogen, en na verloop van tijd kan dat een probleem veroorzaken.
Op de vraag of de resultaten in haar studie licht konden werpen op de inspanningsproblemen bij ME/cvs, merkte ze opnieuw op dat proberen dat te doen zoiets was als appels en peren vergelijken. In de inspanningsstudies bevonden de cellen zich in het bloed; in haar studie waren ze dat niet.
Het is moeilijk om direct onze resultaten van in cultuur gebrachte PBMC’s met deze van patiënten in vivo te vergelijken. De reden is dat de cellen die we bestudeerd hebben, gescheiden waren van de patiënten en dus hadden ze niet dezelfde omgeving als deze cellen in het lichaam. Om precies te zijn, waren andere cellen, serum en de omgeving rond PBMC’s niet meer aanwezig.
Wanneer gevraagd werd waarom ATP-productie bij de ME/cvs-patiënten het dubbel kon zijn van deze van de niet ME/cvs-patiënten, bracht Dr. Wang ons terug naar een systeem waar we altijd lijken bij te eindigen – het immuunsysteem.
Het is mogelijk dat deze immuuncellen (PBMC’s) geactiveerd zijn, misschien door een virusinfectie of andere pathologische aandoeningen. Het is gebleken dat wanneer geactiveerd, immuuncellen verschuiven van katabolisme naar anabolisme wat meer energie vereist, en in toenemende mate afhankelijk wordt van glycolyse voor ATP-productie. Deze theorie werd opgeworpen door Dr. Maureen Hanson via persoonlijke communicatie. Ref: Fox, C. J., Hammerman, P. S. & Thompson, C. B. Fuel feeds function: energy metabolism and the T-cell response. Nat. Rev. Immunol. 5, 844–852 (2005). (Deze studie blijkt te tonen hoe T-cellen, wanneer geactiveerd door pathogenen, hun opname van metabolische substraten verhogen.)
De dicht op elkaar gevouwen mitochondriale cristae in ME/cvs-patiënten suggereerden dat er een verhoogde energiebehoefte aanwezig was. © Kelvinsong via Wikipedia
************
Een abnormaal hoge productie van niet-mitochondriaal ATP was de belangrijkste bevinding in de paper, maar de mitochondriën in de ME/cvs-patiënten waren ook niet helemaal normaal. Verhoogde aantallen van dicht op elkaar gevouwen cristae in de mitochondriën (interne mitochondriale membranen) werden ook in de ME/cvs-groep gevonden – een bevinding die mogelijk te wijten was aan ongewoon hoge energiebehoeften. Ik vroeg Dr. Wang om te speculeren over wat misschien zo’n hoge energiebehoeften in een erg sedentaire groep van patiënten zou kunnen veroorzaken. Ze suggereerden dat pathogenen (immuunactivatie) of metabole problemen aanwezig konden zijn.
Dicht opeengevouwen cristae in de mitochondriën worden gewoonlijk veroorzaakt door een hogere energievraag omdat een verhoogd cristae-oppervlak meer oxidatieve fosforyleringsreacties kan verwerken – de chemische reactie om ATP binnen de mitochondriën te produceren. Er kan een pathologische aandoening zijn waar de cellen mee moeten omgaan, bijvoorbeeld een virusinfectie, en dus hebben de cellen meer ATP nodig. Gecondenseerde cristae zouden ook geassocieerd kunnen zijn met een metabole ziekte – bijvoorbeeld deze metabolische papers suggereren dat de hoofdenergiebron glucose niet efficiënt benut worden, en de mitochondriën kunnen zich hongerig voelen en dus verdichten de cristae zich ter compensatie.
Toen ik vroeg op welke ziekten, vanuit een mitochondriaal standpunt, ME/cvs het meest gelijkt, zei Dr. Wang kanker. Sinds we weten dat de PBMC’s die Dr. Wang aan het bestuderen was, niet van kankerpatiënten komen, lijkt het dat wij en de medische wereld waarschijnlijk voor enkele verrassingen staan: iets anders veroorzaakt hoe deze cellen reageren op de manier dat ze doen.
Kankerpatiënten hebben verhoogde glycolyseniveaus en verstoring van hun mitochondriaal metabolisme – dit wordt de Warburg-theorie genoemd. Deze geeft aan dat mitochondriën niet goed functioneren om genoeg ATP in de cellen van patiënten te produceren en als een compensatie om aan de hoge ATP-behoefte te voldoen, is de glycolyse ge-upreguleerd.
Het Warburg-effect – dat de hoeveelheid glycolyse wel 200x kan verhogen in sommige kankercellen (glycolyseniveaus van Wangs studie waren verdubbeld) – kan op verschillende manieren veroorzaakt worden. De mitochondriën kunnen beschadigd zijn door de kanker of lage zuurstofomgeving kan glycolyse bevorderen, of kankergenen kunnen de mitochondriën afsluiten (om te voorkomen dat ze de cellen helpen om zelfmoord (apoptose) te plegen of hoge aantallen van celproliferatie kunnen het veroorzaken. Welke, als al een van deze processen, bij ME/cvs kan optreden, is niet duidelijk.
Toen ik gevraagd had of zij van plan is om deze fascinerende ziekte verder te bestuderen, drukte Dr. Wang een sterk verlangen uit om dat te doen:
Enerzijds merkte ze op dat ze meer mitochondriale testen zou kunnen gedaan hebben als ze meer cellen had gehad. Anderzijds zou ze graag testen doen op spiercellen en op cellen in en buiten het serum van patiënten. Terwijl ze ME/cvs “absoluut een fascinerend gebied” noemde, zei ze “ik ben erg geïnteresseerd om het onderzoek verder te zetten. Mijn huidig plan is om medewerkers te vinden om direct met patiënten te werken.”
Conclusie
Ondanks haar titel, eindigde de studie van Wang / het Chronic Fatigue Initiative uiteindelijk overwegend validerend over wat we onlangs over ME/cvs geleerd hebben, en voegt er gelijktijdig een nieuwe richting aan toe.
Het suggereerde dat het glycolytisch reactiepad inderdaad de sleutel kan zijn voor de energieproblemen in ME/cvs.
Dr. Wang hoop om haar jacht verder te zetten om deze “fascinerende” ziekte te begrijpen.
Wang was niet in staat om cellen binnen en buiten het serum te vergelijken, maar haar bevindingen van hoge ATP-productie in cellen buiten het serum suggereerden ten minste twee dingen voor mij: dat Ron Davis en Fluge/Mella correct zijn in hun hypothese dat iets in het serum deze cellen in de war brengt en dat het serum al dan niet het volledige antwoord kan zijn (???)
Zelfs wanneer geanalyseerd buiten het serum, waren de cellen immers abnormaal; ze produceerden te veel ATP (!), hun glycolytische reactiepaden gingen helemaal uit hun dak en hun mitochondriën hadden moeite met meer energie te produceren. De grote verrassing kan de verhoogde mate van glycolyse zijn, die gevonden werd in de cellen buiten het serum.
Dus waarom zijn de cellen nog steeds abnormaal wanneer ze uit het serum gehaald worden? Beschadigde iets in het serum hen vooraf of zijn ze geïnfecteerd met een pathogeen of hebben ze een metabolisch defect? (Of interpeteer ik dit fout?).
Ik vroeg Dr. Wang hierover. Ze antwoordde dat ze geen expert in de immunologie was maar suggereerde dat het volgende plaats kon vinden.
Ik ben geen expert in immuniteit dus ik zal moeten speculeren. De immuuncellen ondergaan significante structurele en signalerende veranderingen na activatie – zoals receptorbinding aan een ligand op het plasmamembraan, intracellulaire transductie van signalen, en uiteindelijk eindigen de signalen in een nucleus om gentranscripties te veranderen. Ik weet niet hoe lang deze veranderingen duren eens de cellen uit het lichaam zijn, maar misschien houden de cellen nog steeds wat van de interne veranderingen in onze cultuur zodat we in staat zijn ze te detecteren. Het is ook helemaal mogelijk dat deze fenomenen reacties zijn van de cellen na inhiberende factoren in het serum te verwijderen – om deze theorie te bewijzen, is een directe vergelijking tussen met en zonder serum nodig.
In welk medium ze ook worden geplaatst, iets lijkt wezenlijk anders te zijn met de productie van energie in de cellen van ME/cvs-patiënten. Of ze produceren te veel energie wanneer buiten het serum gelaten of ze produceren te weinig wanneer binnen het serum gelaten.
Een ander serumprobleem is naar boven gekomen in ME/cvs. Wanneer ze uit het serum genomen worden, lijken NK-cellen normaal te functioneren. Dat opnieuw suggereert dat iets in het serum deze beschadigt. Helaas zijn er geen mitochondriale testen uitgevoerd in deze cellen.
Er zijn duidelijk meer studies nodig. Wang wil verdere mitochondriale analyses uitvoeren – we zijn nog niet klaar met de mitochondriën – en er komt nog veel meer aan van andere onderzoekers. Drie door Solve ME/cfs Initiative (SMCI) gefinancierde onderzoekers focussen op een connectie tussen de mitochondriën en het immuunsysteem.
- Isabal Barao zal de energie-index van NK-cellen in een studie bepalen (“De bio-energetische gezondheidsindex van NK-cellen als een diagnostische tool voor chronisch vermoeidheidssyndroom”) en gebruikt daarbij een nieuwe test, de ‘bio-energetische gezondheidsindex’ genaamd.
- Een andere SMCI-studie “Metabolische analyse van B-celrijping in myalgische encefalomyelitis/ chronisch vermoeidheidssyndroom” zal bepalen of mitochondriale problemen B-celproblemen beïnvloeden die Rituximab mogelijk kan fixen in ME/cvs/
- Een derde studie “HHV-6 gemedieerde mitochondriale modulatie en zijn verband met ME/CVS” zal bepalen of HHV-6-infctie de mitochondriale energieproductie in ME/CVS beïnvloedt.
Plus de Simmaron Foundation zal ons een eerste blik geven op het metaboloom van de hersenvloeistof van ME/cvs-patiënten, Naviauxs follow-up van zijn opvallende studie naar het metaboloom bij ME/cvs zou dit jaar afgelopen moeten zijn (en volgend jaar gepubliceerd worden), en natuurlijk is er Ron Davis, Fluge/Mella, Maureen Hanson, en de Australiërs. Het zal interessant worden…
Vervolgens op vlak van energieproductie – kan de recente paper van Armstrong die darmproblemen suggereert, bijdragen aan de lage energiestaat in ME/cvs.
© Simmaron Research. Vertaling Zuiderzon, redactie tanto, ME-gids.
Lees ook
