David Systrom, een longarts van Harvard, stelt met behulp van invasieve CPET’s vast dat problemen met zuurstofextractie op spierniveau vaak voorkomen bij ME/cvs.

ME/cvs heeft de reputatie door de mazen van het net te glippen. Test na test wordt uitgevoerd zonder resultaat. Van de ongewoon verwoestende effecten op het functioneren tot het feit dat lichaamsbeweging mensen slechter maakt in plaats van beter, is ME/cvs een ziekte die medische dogma’s tart.

De resultaten van de tweedaagse inspanningstest van Workwell, bijvoorbeeld, zijn in de trainingsfysiologie in strijd met het dogma dat, zelfs als je een ernstige ziekte hebt, zoals hart- en vaatziekte of nierfalen, inspanning niet ten koste gaat van je vermogen om energie te produceren. Bewegingsfysiologen hebben zelfs beweerd dat er iets mis moest zijn met het toestel van Workwell om zo’n soort resultaat bij ME/cvs te produceren. (De bevindingen van Workwell zijn gereproduceerd door andere onderzoekers).

De eerste zin in de samenvatting van de nieuwe studie van David Systrom vat ons dilemma perfect samen:

“Het klinisch onderzoek naar inspanningsintolerantie concentreert zich over het algemeen op hart- en vaatziekten, terwijl perifere factoren vaak over het hoofd worden gezien”.

Als je een probleem hebt met lichaamsbeweging, zijn de eerste dingen waar artsen en onderzoekers naar kijken, het hart en de longen. Als die goed functioneren – zoals ze over het algemeen doen bij ME/cvs – is het onderzoek afgelopen. Dat was tot voor kort een beetje het verhaal bij ME/cvs. Na een test van de gebruikelijke verdachten, wordt het onderzoek afgerond.

Dit is niet langer het einde van het verhaal, wat lichaamsbeweging betreft. Dit is waar onze twee grootste verwachtingen – betere technologie en stoutmoedige onderzoekers – een rol spelen. Systrom is al jaren gefocust op inspanningsintolerantie en hij heeft een geavanceerd apparaat (invasieve cardiopulmonale inspanning) dat het dogma opblaast op het gebied van inspanningsintolerantie – en ME/cvs.

De studie

European Journal of Applied Physiology https://doi.org/10.1007/s00421-019-04222-6 Unexplained exertional intolerance associated with impaired systemic oxygen extraction. [Onverklaarde inspanningsintolerantie geassocieerd met verstoorde systemische zuurstofextractie.] Kathryn H. Melamed1 · Mário Santos2,6 · Rudolf K. F. Oliveira3 · Mariana Faria Urbina2,6 · Donna Felsenstein4 · Alexander R. Opotowsky5,6 · Aaron B. Waxman2 · David M. Systrom2,6

Inspanningsintolerantie heeft vele oorzaken… De auteurs

Kathryn Melamed (de eerste auteur) en David Systrom verzamelden voldoende personen met inspanningsintolerantie om een inspanningsstudie te kunnen afleveren waarvan de omvang je doet duizelen: 313 inspanningsintolerante personen ondergingen tussen maart 2011 en oktober 2013 een moeilijke (en zeer dure) invasieve cardiopulmonale test (iCPET).

Invasieve CPET-test. © Maron et al., 2013. Fig. 3

In tegenstelling tot de CPET-test die ons zo bekend is, meet de iCPET zowel het zuurstofrijke bloed dat naar de spieren gaat, als het veneuze bloed dat terugkeert van de spieren. Deze twee metingen vertellen ons onder andere hoeveel zuurstof de spieren opnemen tijdens de inspanning.

Dit onderzoek was afwijkend in die zin dat er geen gezonde controles bij betrokken waren. Blijkbaar zijn invasieve CPET’s zulke vervelende testen dat het beschouwd wordt als niet ethisch verantwoord om er gezonde controles aan te onderwerpen. Alle resultaten moeten daarom op een relatieve schaal bekeken worden. Als er gezonde controles waren opgenomen, zouden de resultaten waarschijnlijk beduidend slechter zijn geweest.

Resultaten

Om te beginnen hebben Melamed en Systrom hun grote groep uitgedund. Van de 312 proefpersonen hadden er 56 hartklep- of andere problemen, of spanden ze zich niet tot het uiterste in tijdens de test en werden ze uitgesloten van de studie. Honderdvijfentachtig anderen bleken pulmonale hypertensie of hartfalen te hebben, en ook zij werden van het onderzoek uitgesloten.

Dat heeft de studie teruggebracht tot de mysterieuze patiënten – 72 mensen met onverklaarbare inspanningsintolerantie. Dit was de veronderstelde ME/cvs-groep en het was deze groep die het onderwerp van deze studie vormde.

Merk op dat dit geen kleine groep is: de 72 mysterieuze patiënten vertegenwoordigden ongeveer een kwart van alle patiënten die in de loop van twee jaar naar Systrom waren doorverwezen.

De subgroepen van de studie © Melamed et al., 2019. Fig. 1.

De groep werd vervolgens opgesplitst in meerdere verschillende subgroepen: eerst in twee grote subgroepen die al dan niet problemen hadden met systemische zuurstofextractie (SZE).

Vervolgens werden die groepen onderverdeeld: de SZE-groep werd opgesplitst in subgroepen met hoofdzakelijk mitochondriale of hyperventilatieproblemen, en de subgroep met normale zuurstofextractie werd opgesplitst in een andere hyperventilatiesubgroep en een volledig normale subgroep.

De groep met verminderde systemische zuurstofextractie (SZE)

Bijna 45% van de deelnemers aan het onderzoek (zonder aanwijsbaar probleem zoals hartfalen, pulmonale hypertensie, enz.) had een verminderde systemische zuurstofextractie (SZE). (Dit werd gedefinieerd als <80% van de voorspelde VO₂-max), plus een toename van het veneuze zuurstofgehalte in het bloed ten opzichte van het arteriële zuurstofgehalte in het bloed tijdens maximale inspanning). De zuurstofconcentratie van hun bloed was hoger dan normaal nadat het door hun werkende spieren was gegaan.

Zuurstofextractie is van groot belang omdat onze belangrijkste bron van zuivere energie – aerobe energieproductie – volledig gebaseerd is op zuurstof. In essentie haalden de spieren van deze groep niet de zuurstof uit het bloed die nodig was om hun spieren tijdens de inspanning van energie te voorzien – vandaar hun inspanningsintolerantie en hun lage VO ₂-max.

Hun hart pompte het bloed er prima uit. In wat waarschijnlijk een compenserende poging was om meer bloed in hun spieren te krijgen, pompte het hart van deze groep in feite grotere hoeveelheden bloed uit dan normaal.

Iedere patiënt in deze groep voldeed aan de criteria voor het ME/cvs.

Kanttekening: problemen met zuurstofextractie zelfs tijdens rust aanwezig

De aanwezigheid van een belastende factor onder de vorm van inspanning maakt het alleen maar makkelijker voor ME/cvs-onderzoekers (anders dan voor de patiënten in hun studie), en dat was hier ook het geval. Meerdere resultaten waren abnormaal van zodra de deelnemers op de fiets stapten en begonnen te bewegen.

Het echt interessante was echter hoeveel afwijkende resultaten Systrom zelfs tijdens rust vaststelde. Soms zijn er twee maximale inspanningsproeven nodig om een significant verschil aan te tonen tussen de VO₂-max of andere metingen tijdens een niet-invasieve cardiopulmonale inspanningstest (CPET).

De problemen met zuurstofextractie die Systrom aantrof tijdens zijn gevoeligere testen, hadden daarentegen geen inspanning nodig om aan het licht te komen. Zelfs tijdens rust, toen de energiesystemen van de deelnemers niet onder druk werden gezet, was er sprake van zuurstofextractieproblemen – en dus van problemen met de energieproductie.

Het driespan SZE

Het driespan van aandoeningen die verantwoordelijk worden geacht voor de problemen met zuurstofextractie bij ME/cvs. © Melamed et al., 2019. Fig. 5.

De auteurs zijn van mening dat drie kernproblemen – die waarschijnlijk alle drie op elkaar inwerken – leiden tot het probleem van een lager zuurstofverbruik:

• mitochondriaal defect van de skeletspieren
• hyperventilatie
• microcirculatiestoornis in de spieren van de ledematen

Elk van deze drie wordt hieronder behandeld.

De SZE-subgroepen

Het probleem van de systemische zuurstofextractie werd voornamelijk op twee manieren veroorzaakt: door mitochondriale disfunctie en door hyperventilatie.

De groep met de defecte mitochondria

Tweeëntwintig procent van de groep zonder hart- of longproblemen bleek mitochondriale problemen te hebben die hen verhinderden om normale hoeveelheden zuurstof op te nemen. Zuurstofextractieproblemen zijn het hoofdkenmerk van energiestofwisselingsziekte (myopathie). De auteurs geloofden dat deze groep waarschijnlijk ook een hoger lactaatgehalte had.

Een belangrijke subgroep van patiënten blijkt een mitochondriaal probleem te hebben. © Kelvinsong, gewijzigd door Sowlos, via Wikipedia [CC BY-SA 3.0].

De oorzaak van deze mitochondriale storing was onduidelijk, maar er zijn verschillende mogelijkheden. Een genetische zwakte, die pas op volwassen leeftijd volledig tot uiting kwam, zou een rol kunnen spelen. (Birch heeft bewijs gevonden van enkele “aangeboren stofwisselingsfouten” bij ME/cvs.) Infecties of auto-immuunprocessen kunnen de mitochondriën ook later in het leven beschadigen.

De Groep met Hyperventilatie en Systemische Zuurstofextractie

Tweeëntwintig procent van de groep zonder duidelijke hart- of longproblemen had systemische zuurstofextractieproblemen ten gevolge van hyperventilatie tijdens de inspanning. (Systrom beschrijft deze vorm van hyperventilatie als “pathologisch”, d.w.z. in dit geval is het een biologische – niet een psychologische – stoornis).

Deze groep had hogere bicarbonaatniveaus in het serum, maar hun normale lactaatniveaus gaven aan dat hun mitochondriën het prima deden.

Deze groep had een ademhalingsprobleem. We ademen sneller en dieper tijdens het sporten om de giftige CO₂-niveaus kwijt te raken die zich in onze cellen ophopen en om meer zuurstof in onze spieren te brengen. Deze groep ademde gewoon sneller en/of dieper dan nodig was om zich te ontdoen van de CO₂ die hun spieren creëerden.

Dat ademhalingspatroon zorgde voor een minder zure omgeving in de haarvaten. Omdat zuurstof beter uit onze rode bloedcellen wordt afgegeven in een zure omgeving, bleek de hyperventilatie de hoeveelheid beschikbare zuurstof te verminderen. De hyperventilatie kan ook de bloedtoevoer naar de spieren verminderen door het bloed af te leiden van de skeletspieren, die de oefening uitvoeren, naar de spieren die in de longen werken.

Bij de vrouwen in deze groep werd ook de grootste “systemische vasculaire weerstand” gevonden, wat suggereert dat een vernauwing van de bloedvaten of vasoconstrictie ook de bloedstroom naar de spieren kan afremmen. Aangezien mannen dit probleem niet hadden, suggereerden de auteurs dat oestrogeen mogelijk een rol speelt en stelden ze voor om dit te onderzoeken.

In deze groep zat ook het overgrote merendeel (75%) van de mensen die bètablokkers nemen en 100% van de mensen die ACE-remmers, angiotensine II-receptorblokkers, calciumkanaalblokkers en diuretica gebruiken. Gebruik je deze medicijnen, dan zit je mogelijk in deze subgroep.

Waarom de hyperventilatie optreedt, is onduidelijk. De auteurs suggereerden dat de metaboreceptoren van de skeletspieren, die de bijproducten van de inspanning evalueren, mogelijk niet de juiste signalen aan de longen en het hart geven. Het is ook mogelijk dat het iets te maken heeft met een verminderde bloedtoevoer naar de spieren door problemen met het autonome zenuwstelsel.

Problemen met de microcirculatie

Bovenop dit alles komen microcirculatieproblemen opdoemen, die de bloedtoevoer naar de spieren in beide groepen kunnen bemoeilijken. Microcirculatieproblemen worden al jaren ter discussie gesteld bij ME/cvs. Er wordt aangenomen dat ze aanwezig zijn bij POTS en andere vormen van dysautonomie. Melamed en Systrom geloven dat ze ook een belangrijke rol spelen bij veel patiënten met ME/cvs.

https://www.healthrising.org/blog/2018/12/04/capillaries-microcirculation-chronic-fatigue-syndrome-me-cfs/

Could Poor Microcirculation Be Causing Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS)? – Health Rising

Could the microvascular system – the small capillaries and the red blood cells that run through them – hold the key to energy problems in chronic fatigue syndrome (ME/CFS) and perhaps fibromyalgia? The idea that the blood delivery system – not some metabolic derangement per se – is causing the …

De groep met “normale” zuurstofextractie

Vijfenvijftig procent van de patiënten met inspanningsproblemen, maar zonder hart- of longproblemen, had een normale zuurstofextractie. Deze groep werd opgesplitst in de personen met hyperventilatie en de normale groep.

De groep met hyperventilatie

De mitochondriën van deze groep bleken normaal te werken en hun hyperventilatie verhinderde niet, zoals in de vorige groep, dat hun spieren voldoende zuurstof opnamen in vergelijking met de normale groep. De zuurtegraad van hun bloed was echter significant hoger – wat aangeeft dat ze aan het hyperventileren waren.

Hyperventilatie maakte hun bloed alkalisch, waardoor er niet gemakkelijk zuurstof uit de rode bloedcellen kon worden gehaald. © Edward Stevens via Wikimedia [CC BY 3.0]

Deze groep was wellicht toch niet zo normaal als hij leek. In vergelijking met de normale groep, had deze groep een vermindering van de aerobe capaciteit en van de systemische zuurstofextractie.

Als deze groep vergeleken zou zijn met gezonde controles, zouden de verschillen misschien spectaculairder geweest zijn; d.w.z. misschien was de groep alleen normaal in de context van deze iCPET-studie, die alleen inspanningsintolerante personen betrof. Laten we ze de niet-zo-normale normalen noemen.

De Normalen (de echt Mysterieuze Groep)

Vijftien procent van de deelnemers zonder enig bewijs van hart- of longziekte of gelijkaardige problemen (d.w.z. degenen met onverklaarbare inspanningsintolerantie) bleven na alle tests en metingen totaal onopgehelderd. Niets in de iCPET-test wierp een licht op hun inspanningsprobleem.

Bevindingen

Een grote groep ME/cvs-patiënten (ten minste 20-25%) lijken mitochondriale problemen te hebben die hun spieren beletten om normale hoeveelheden zuurstof uit hun bloed te halen.

Een vergelijkbare subgroep ME/cvs-patiënten hyperventileert tijdens de lichaamsinspanning, wat het, door de verandering naar een zure omgeving in hun kleine bloedvaten, moeilijker maakt om zuurstof te halen uit hun rode bloedcellen. Problemen met het autonome zenuwstelsel, dat bloed wegstuwt uit de spieren die aan het bewegen zijn, kunnen ook aan de orde zijn.

Beide problemen kunnen verklaren waarom veel mensen met ME/cvs zoveel moeite hebben met lichaamsinspanning en/of -beweging.

Een significant percentage (55%) van de patiënten met onverklaarde inspanningsintolerantie heeft geen problemen met zuurstofextractie. Eén groep, die wel hyperventileert, heeft wel een lagere energieproductie tijdens inspanning – maar de oorzaak daarvan is onduidelijk. De andere groep (10%) is een compleet mysterie.

De resultaten van Systrom suggereren dat sommige van de inconsistente mitochondriale resultaten bij ME/cvs verklaard kunnen worden door de aanwezigheid van verschillende soorten ME/cvs-patiënten in de studie; d.w.z. degenen met mitochondriale problemen en degenen zonder.

Kernpunten voor behandeling

De auteurs noemden geen mogelijke behandelingen, maar hier zijn enkele ideeën:

• Systrom heeft weliswaar met succes sommige patiënten (de hyperventilatiegroep??) met Mestinon behandeld. Lees hier meer over Mestinon bij ME/cvs.
• Hoewel een verhoging van het bloedvolume het probleem van de zuurstofextractie niet zou oplossen, zou het de dingen wel een beetje kunnen verbeteren door meer bloed te geven aan de werkende spieren.
• Mitochondriale stimulatoren kunnen nuttig zijn voor de mitochondriale groep. De valkuil daar is dat we niet weten wat er mis is met de zeer complexe mitochondriën.
• Men vraagt zich af of technieken die het zuurstofgehalte verhogen, zoals hyperbare zuurstoftherapie, tijdelijk zouden kunnen helpen.
• Zou de “gecontroleerde hyperventilatie” en de tijdelijke toestand van zuurstofgebrek die tijdens de Wim Hof-techniek ontstaat, kunnen helpen? Hoff stelt dat zijn proces uiteindelijk de cellen met zuurstof overspoelt. Voordat een nekprobleem er anders over besliste, vond ik dat Wim Hoffs techniek het mij tijdelijk mogelijk maakte om push-ups te doen zonder PEM.
• Gezien het probleem met zuurstofextractie bij bijna de helft van de deelnemers, verdienen oefeningen die het aeroob systeem niet belasten, duidelijk de voorkeur.
• Een van de vragen blijft of het mogelijk is om ademhalingspatronen te veranderen tijdens inspanning.

Vooruit!

Systrom zit precies waar we hem willen: in Boston, midden in een groep ME/cvs-onderzoekers.

Systrom werkt samen met Ron Tompkins en de door de OMF gefinancierde Harvard Collaboration, Anne Oaklander (DVPN), Michael VanElzakker en anderen. Een donor stelt een subsidie ter beschikking van Solve ME om wat ME/cvs-werk te financieren, en bovendien doen Tompkins en de Harvard Collaboration een diepe duik in de moleculaire facetten van zijn ME/cvs-stalen. (Ze hebben net bijna $400.000 [ca. 365.500€] aan financiering ontvangen van de Open Medicine Foundation). Tompkins heeft er alle vertrouwen in dat ze bewijs zullen vinden in het immuunsysteem, metabolisme en andere zaken die verkeerd gaan tijdens inspanning bij ME/cvs.

Alles in de bevindingen van Systrom wijst naar de spieren; de bloedvaten geven ze niet genoeg bloed, en/of de mitochondriën in de spieren nemen niet genoeg zuurstof op uit het bloed; en/of metaboreceptoren in de spieren sturen de verkeerde signalen naar de longen (wat hyperventilatie veroorzaakt – en verminderde hoeveelheid zuurstof). Bij sommige personen, misschien wel bij veel patiënten met ME/cvs, kunnen al deze processen elkaar in negatieve zin versterken.

Het belangrijkste is dat het lijkt te gebeuren rond de spieren, en dat is waar Tompkins en de door OMF gefinancierde Harvard Collaboration aan zet komen.

Tompkins doet een diepe duik in de -omica en structurele eigenschappen van de spieren van ME/cvs-patiënten. Hij zal dit niet kunnen doen vóór en na inspanning – die studie komt hopelijk hierna – maar het is opmerkelijk dat de subgroep van Systrom met systemische zuurstofextractie zelfs in rust aanzienlijke problemen vertoonde.

Lees ook

• “The Tompkins Effect” aan Harvard University.” [in het Engels]
• Nieuw ME/cvs-onderzoekscentrum aan Harvard beantwoordt aan cruciale behoefte

Systrom baseerde zich op gegevens verzameld bij patiënten die hij van 2011 tot 2013 heeft gezien. Men vermoedt dat hij in de loop van de tijd nog veel meer monsters heeft kunnen verzamelen. Het is zelfs mogelijk dat Systrom een van de grootste ME/cvs-staalcollecties in het land heeft. Systrom en Melamed beloofden dat er meer aan zit te komen als ze hun database blijven opbouwen en analyseren. Verwacht een uitgebreider verslag over de inspanningssubgroepen bij ME/cvs in de toekomst.

De hoofdlijnen

• David Systrom, longarts aan Harvard, gebruikte een invasieve cardiopulmonale inspanningstest om onder andere te beoordelen hoeveel zuurstof er werd verbruikt tijdens inspanning bij personen met een mysterieus geval van inspanningsintolerantie.

• Zuurstof levert de brandstof die we nodig hebben voor langdurige lichaamsbeweging.

• Systrom ontdekte dat de spieren van 45% van de onderzochte patiënten, die allemaal voldeden aan de criteria voor ME/cvs, niet in staat waren om normale hoeveelheden zuurstof uit hun bloed te halen.

• Het feit dat ze niet voldoende zuurstof uit hun rode bloedcellen konden halen, zou kunnen verklaren waarom mensen met ME/cvs zoveel moeite hebben met lichaamsbeweging; d.w.z. dat hun spiercellen gewoonweg niet de brandstof (de zuurstof) krijgen die ze nodig hebben om aan lichaamsbeweging te doen.

• De problemen met zuurstofextractie werden zelfs tijdens rust vastgesteld.

• Er werden twee subgroepen van ME/cvs-patiënten met een zuurstofextractieprobleem gevonden. Eén subgroep heeft mitochondriale problemen, de andere hyperventileert tijdens de inspanning.

• Aangeboren afwijkingen in het metabolisme, een ziekteverwekker of een auto-immuunziekte kunnen de oorzaak zijn van de mitochondriale problemen.

• Problemen met spiermetaboreceptoren of met de afleiding van bloed weg uit de werkende spieren zouden kunnen plaatsvinden in de subgroep met hyperventilatie.

• Drie aandoeningen, die vaak bij al deze patiënten voorkwamen, waren aanwezig: mitochondriale myopathie, dysautonomie en problemen met de microcirculatie in het bloed.

• Iets meer dan de helft van de deelnemers had GEEN problemen met de zuurstoftoevoer. Een subgroep met hyperventilatie had een verminderde energieproductie. De ICPET-test ontdekte geen problemen bij de andere groep (de normalen).

• Systrom werkt samen met Ron Tompkins van het Harvard Collaborative ME/CFS Center, Anne Oaklander, Michael VanElzakker en anderen.

© Health Rising. Vertaling Els, redactie Abby en Zuiderzon, ME-gids.

Unexplained exertional intolerance associated with impaired systemic oxygen extraction

Kathryn H. Melamed, Mário Santos, Rudolf K. F. Oliveira, Mariana Faria Urbina, Donna Felsenstein, Alexander R. Opotowsky, Aaron B. Waxman & David M. Systrom

European Journal of Applied Physiology volume 119 , pages 2375–2389 (2019)

Purpose

The clinical investigation of exertional intolerance generally focuses on cardiopulmonary diseases, while peripheral factors are often overlooked. We hypothesize that a subset of patients exists whose predominant exercise limitation is due to abnormal systemic oxygen extraction (SOE).

Methods

We reviewed invasive cardiopulmonary exercise test (iCPET) results of 313 consecutive patients presenting with unexplained exertional intolerance. An exercise limit due to poor SOE was defined as peak exercise (Ca-vO ₂)/[Hb] ≤ 0.8 and VO_2max < 80% predicted in the absence of a cardiac or pulmonary mechanical limit. Those with peak (Ca-vO₂)/[Hb] > 0.8, VO_2max ≥ 80%, and no cardiac or pulmonary limit were considered otherwise normal. The otherwise normal group was divided into hyperventilators (HV) and normals (NL). Hyperventilation was defined as peak PaCO₂ < [1.5 × HCO ₃ + 6].

Results

Prevalence of impaired SOE as the sole cause of exertional intolerance was 12.5% (32/257). At peak exercise, poor SOE and HV had less acidemic arterial blood compared to NL (pHa = 7.39 ± 0.05 vs. 7.38 ± 0.05 vs. 7.32 ± 0.02, p < 0.001), which was explained by relative hypocapnia (PaCO₂ = 29.9 ± 5.4 mmHg vs. 31.6 ± 5.4 vs. 37.5 ± 3.4, p < 0.001). For a subset of poor SOE, this relative alkalemia, also seen in mixed venous blood, was associated with a normal PvO₂ nadir (28 ± 2 mmHg vs. 26 ± 4, p = 0.627) but increased SvO₂ at peak exercise (44.1 ± 5.2% vs. 31.4 ± 7.0, p < 0.001).

Conclusions

We identified a cohort of patients whose exercise limitation is due only to systemic oxygen extraction, due to either an intrinsic abnormality of skeletal muscle mitochondrion, limb muscle microcirculatory dysregulation, or hyperventilation and left shift the oxyhemoglobin dissociation curve.

© Melamed et al., 2019

Citeren?

Melamed, K.H., Santos, M., Oliveira, R.K.F. et al. Unexplained exertional intolerance associated with impaired systemic oxygen extraction. Eur J Appl Physiol 119, 2375–2389 (2019). https://doi.org/10.1007/s00421-019-04222-6