Fluge en Mella’s zoektocht naar genetische markers

Jaime S., #MEAction, 11 mei 2016

Bij de studie van Dr. Albright naar de families van ME/cvs-patiënten in Utah, was het risico op ME 2,7 groter bij verwanten van de eerste graad van ME-patiënten, 2,3 keer groter bij verwanten van de tweede graad en 1,93 keer groter bij verwanten van de derde graad. Deze familiale clustering is de basis voor nieuw onderzoek in Noorwegen, waar wetenschappers hun best doen om te ontdekken wat genen veroorzaken of bijdragen aan de ontwikkeling van myalgische encefalomyelitis. Eén van de gebieden waarin men geïnteresseerd is, is het HLA-gen, dat in verband is gebracht met vele auto-immuunziekten waaronder lupus, Syndroom van Sjögren en auto-immune hepatitis. Onderzoekers aan het universitair ziekenhuis van Oslo onderzoeken momenteel het HLA-gen bij ME.

Onderzoek is ook aan de gang aan de Haukeland Universiteit, waar Fluge, Mella en Bruland genetische mutaties vinden die familieleden met ME gemeenschappelijk hebben. Door het kijken naar de genen van gezonde en ongezonde leden van dezelfde families, zullen zij in staat zijn om genetische risicofactoren voor de ziekte te identificeren.

Onderzoekers gebruiken exome sequencing om te bepalen waar de mutaties voorkomen in de genen van mensen met ME. Het exoom is het deel van het DNA dat codeert voor alle proteïnes in het lichaam van de patiënt. Hoewel het exoom slechts verantwoordelijk is voor 1,5% van het DNA in de cel, bevindt zich ongeveer 85% van de ziekteveroorzakende mutaties daar. De onderzoekers onderzoeken ook de flankerende intron – het DNA dat voorafgaat aan en volgt op de exon – voor het geval dat mutaties daar vóórkomen.

Fluge et al. hebben exoom sequencing uitgevoerd voor 18 mensen uit twee verschillende families, en zijn begonnen om exoom sequencing bij een derde familie uit te voeren. Ze hebben echter al een genetische mutatie ontdekt die het potentieel zou kunnen hebben om de schuldige te zijn: een mutatie die voorkomt bij 1 op de 500 mensen in de algehele Europese populatie. Diezelfde variant is waargenomen bij verschillende proefpersonen in hun studie met Rituximab.

Om deze variant meer in detail te kunnen bestuderen, voerden de wetenschappers huidbiopsies uit bij ME-patiënten – omdat al de cellen van de patiënt diezelfde mutatie zullen hebben – en gebruikte deze om monsters te kweken van cellen met de mutatie.

Ten slotte creëerden Fluge et al. cellen waarin deze mutatie werd ingebracht, waarbij ze een proces toepasten dat gentransfectie wordt genoemd, en verhoogde het effect van de mutatie op de cel dramatisch. De onderzoekers hopen dat, door het vergroten van de genactiviteit, ze het effect beter kunnen waarnemen dat de mutatie heeft op cellulaire processen.

Fluge et al. geloven dat de genetische mutaties die zij onthullen, een direct effect zullen hebben op welke symptomen het meest voorkomen in elke familie. Ze zijn ook hoopvol dat door het vinden van de juiste mutatie, ze de mechanismen van de ziekte beter kunnen begrijpen. Hopelijk zullen deze eerste bevindingen in andere families die Fluge en Mella bestuderen, worden herhaald, terwijl hun onderzoek verder gaat.

© MEAction. Vertaling Meintje, redactie ME-gids.

Cort Johnson, Health Rising Forums, 15 mei 2016

Update van het UZ Haukeland met betrekking tot de studie naar Rituximab en andere studies

De studie naar Rituximab

Voor degenen die het zich niet kunnen herinneren (zoals ikzelf – weer een blog die ik schreef die ik onmiddellijk weer vergat) is hier de studie:

• De eerste twee infusen (500 mg/m² , max 1000 mg, of placebo) worden toegediend met een tussenpoos van 2 weken, gevolgd door onderhoudsinfuus met een vaste dosis van 500 mg (of placebo) na 3, 6, 9 en 12 maanden. De studie zal dubbelblind en placebogecontroleerd zijn (Niemand zal weten wie wat krijgt)…
• De follw-up zal gedurende 24 maanden worden gedaan; en de code voor de interventie zal worden onthuld nadat de laatste deelnemende patiënt na 24 maanden is geweest en de database vergrendeld werd.
• De studie omvat ook deelstudies naar endotheelcellen (bloedvat), inspanning en maag- en darmfunctie.

De recente update stelde:

• De werving – vaak het moeilijkste gedeelte van de studie – is 8 maanden geleden beëindigd.
• Bijna alle patiënten hebben hun behandelingen gekregen
• Ze zullen de code in september volgend jaar [2017] verbreken – over 16 maanden vanaf nu
• Verwachten een paper te publiceren in 2018
• Samen met andere onderzoeksgroepen zullen zij een hele reeks testen (auto-antilichamen, immuunhandtekeningen, cel metabolisme en genetica) loslaten op de bloedmonsters van patiënten in een poging om erachter te komen wat er gebeurt bij degenen die reageren en bij degenen die dat niet doen.
• Zij hebben een uitgebreide biobank gecreëerd die monsters bevat van alle punten in de tijd en van eerdere studies.

Lees hier meer over de studie.

De genetische studie

Haukeland richt zich ook op de genetische predispositie voor ME/cvs. Je hebt misschien van families gehoord waar ME/cvs, fibromyalgie of soortgelijke ziekten vaak voorkomen. Deze families verschaffen een ander mogelijk ingangspunt – mogelijk het snelste en makkelijkste ingangspunt van allemaal – in het begrijpen van ME/cvs.

Dit komt omdat de genetische zwakke punten in families die genetisch zijn voorbeschikt, een aanwijzing kunnen zijn voor problemen bij andere mensen. Een genetisch afgeleide immuunafwijking in de ene familie kan zich vertalen in dezelfde afwijking die geproduceerd werd bij een andere persoon met ME/cvs. De genetische afwijkingen die in getroffen families worden gevonden, verschaffen ook vruchtbare wegen voor meer onderzoek.

De onderzoeksgroep van Haukeland heeft de exome sequencing van 18 mensen uit twee families met multi-generationele gevallen van ME/cvs afgerond en begint met een derde familie. (Exome sequencing is een vorm van gensequencing die vaak wordt gebruikt om genetische variaties uit te kiezen die in verband worden gebracht met ziekten).

De groep is ervan overtuigd dat ze verschillende varianten in de eerste twee families gevonden hebben waaronder één die wordt gevonden in twee op de 1000 mensen in Europa. Het vinden van een zeldzame genvariant in de grote populatie die regelmatig voorkomt in families met ME/cvs, zou het equivalent kunnen zijn van de jackpot winnen. In plaats van het moeten werken met meerdere genen die samenwerken om het risico van ME/cvs te vergroten, zouden onderzoekers zich op één gen kunnen richten. Dat zou een onverwacht geschenk zijn.

Het is daarom geen verrassing dat de groep van Haukeland zich op deze variant richt. De groep is geïnteresseerd genoeg in deze genetische afwijking om deze in cellen in te brengen en hen te beginnen te testen om de invloed ervan te bepalen. Tot dusverre lijkt het gen te moeten doen wat zij verwachten dat het moet doen en ze geloven dat het ons kan helpen te begrijpen wat er gebeurt bij ME/cvs.

Fluge en Mella zijn niet de enigen die families met ME/cvs onderzoeken. Dr. Bateman van het Bateman-Horne Center en Dr. Isabel Barao van het Simmaron Research Institute bestuderen eveneens families met multigenerationele gevallen van ME/cvs.

Slotbedenkingen

We zijn zo verheugd en blij dat deze twee kankeronderzoekers zichzelf zo met hart en ziel aan deze ziekte wijden. Zij hadden helemaal geen achtergrond in ME/cvs voordat zij ontdekten dat chemotherapie sommige van hun ME/cvs-patiënten met kanker hielp om beter te worden.

Nu zijn Fluge en Mella echter niet alleen bezig met een grote studie; zij hebben eigenlijk een onderzoeks- en behandelingscentrum gecreëerd dat ME/cvs onderzoekt vanuit meerdere invalshoeken en waarbij onderzoekers van buitenaf betrokken zijn. Het is iets buitengewoons.

Update, RituxME-studie

De RituxME-studie in meerdere centra heeft de werving van alle 152 deelnemers in september 2015 afgerond. Tegen de zomervakantie zullen alle patiënten in Bergen, Trondheim, Notodden en Oslo hun behandeling hebben voltooid en het studiecentrum in Tromsø geeft de laatste behandeling in september.

Zoals bekend is RituxME een dubbelblinde studie, dit betekent dat noch de patiënt, noch de behandelaar weten of de individuele patiënt actieve medicatie of placebo krijgt. De blindering wordt gehandhaafd totdat de laatste deelnemer klaar is met de follow-up van een jaar nadat de behandeling gestopt is, en we zullen daarom de code kunnen breken in september 2017. De resultaten van de RituxME-studie zullen in 2018 in een wetenschappelijke paper worden gepubliceerd.

De onderzoeksbiobank in het universitair ziekenhuis Haukeland is uitgebreid met bloedtesten voorafgaand aan de behandeling van alle deelnemers, en samen met monsters van eerdere studies en de huidige studie met cyclofosfamide zijn deze bloedstalen uniek materiaal voor onderzoek naar ziektemechanismen en een mogelijke biomarker.

Er is momenteel veel activiteit in het laboratorium van Haukeland en het is een partnerschap aangegaan met verschillende nationale en internationale instituten bij de studie over het opnemen van autoantilichamen, immuunhandtekeningen, celmetabolisme en genetica, waar materiaal van de biobank bij betrokken is. We blijven op vaste tijdstippen stalen nemen voor de Biobank tijdens hun studie totdat de laatste patiënt de follow-up heeft voltooid.

Kari Sørland

Programmacoördinator

© Cort Johnson, Health Rising. Vertaling Meintje, redactie Zuiderzon en Abby, ME-gids

Lees ook

• NIH overweegt klinische onderzoeken met Ampligen en Rituximab
• Autoantistoffen gevonden in een subgroep van ME/cvs-patiënten
• Het grootste onderzoek naar een behandeling voor ME/CVS: Fluge en Mella over Rituximab
• Een studie van Fluge en Mella belicht het levensveranderende potentieel van een onderhoudsdosis Rituximab
• Fase II-studie met Cyclofosfamide voor ME van start
• Het Medicijn: Een geschiedenis van Rituximab bij ME/CVS
• Is ME een auto-immuunziekte? Veelbelovende resultaten nieuwste Rituximab studie
• Kan immunomodulerende behandeling helpen voor ME/CVS-patiënten?
• Na Rituximab studie met kankermedicijn Cyclofosfamide tegen ME
• Fase III Rituximab-onderzoek van start in Noorwegen
• Video: update ME/CVS onderzoek naar Rituximab in Noorwegen (2013)
• Invest in ME en Prof. Edwards (UCL) plannen Britse Rituximab trial
• MEandYou campagne voor grote Rituximab studie (op initiatief van patiënte Dr. Maria Gjerpe)
• Een medicijn voor ME? Het verhaal over Rituximab
• Als Rituximab niet werkt: vervolgstudie met Enbrel
• Kankermedicijn Rituximab geeft tijdelijke afname van symptomen bij ME/CVS-patiënten