Home » Nieuwsartikels » Artikels » Geven COVID-19-studies nu al aanwijzingen over ME/cvs en langdurige COVID?

Geven COVID-19-studies nu al aanwijzingen over ME/cvs en langdurige COVID?

Geplaatst door admin
op 10/10/2020

Laatste bijwerking op 10/10/2020

Bron:

| 10278 x gelezen

Cort Johnson, Health Rising, 15 augustus 2020

Geven COVID-19-studies nu al aanwijzingen over wat er mis gaat bij de langdurige COVID-19-patiënten [die de term “long-haulers” in het Engels kregen] en mensen met postinfectieuze ME/cvs?

Sommige dokters gebruiken immuunonderdrukkers zoals Anakinra om cytokinestormen in COVID-19 te bestrijden.

Volgens twee artikels in de New York Times zou dat wel eens kunnen kloppen, nl. het thema-artikel “How Covid Sends Some Bodies to War With Themselves” [Hoe Covid het lichaam soms doet vechten tegen zichzelf] en “Scientists Uncover Biological Signatures of the Worst Covid-19 Cases” [Wetenschappers ontdekken biologische handtekeningen van de ergste Covid-19-gevallen].

Cytokinestormen (een zeer vage term) en een verraderlijk immuunsysteem vormen de kern ervan. Het stuk uit de New York Times start met Dr. Iris Navarro-Millán, een reumatologe uit New York die net de gezondheid van een 61-jarige COVID-19-patiënt met milde kortademigheid plots achteruit had zien gaan. Hoewel hij zuurstof had gekregen, belandde hij aan een beademingsapparaat en had hij twee maanden dialyse nodig.

Navarro-Millán concludeerde dat een cytokinestorm zijn longen en nieren had overspoeld. Ze had dit soort dingen eerder gezien bij auto-immuunpatiënten die een plotse opflakkering ervoeren. De juiste reactie was eenvoudig: –het immuunsysteem onderdrukken met steroïden of andere geneesmiddelen.

COVID-19-patiënten waren echter bezig met het bestrijden van een infectie. De algemeen aanvaarde kennis was dat het onderdrukken van het immuunsysteem tijdens een infectie de zaken erger zou maken. Niettemin probeerde Navarro-Millán iets anders bij de volgende COVID-19-patiënten die tekenen van een snelle achteruitgang vertoonde – een snelwerkend immuunonderdrukkend geneesmiddel, Anakinra genaamd.

De patiënt werd snel beter. In juni publiceerde Navarro-Millán een rapport over een kleine gevalsserie (n=14), waarin ze suggereert dat Anakinra bij ongeveer de helft van de patiënten mechanische ventilatie heeft kunnen helpen voorkomen. Anekdotische rapporten uit Italië en uit verschillende ziekenhuizen in de VS suggereren dat glucocorticoïden en andere immuunonderdrukkende geneesmiddelen nuttig zijn gebleken. Van zodra ze het zuurstofniveau zien dalen, geven ze zulke middelen. Er zijn echter klinische studies nodig om haar bevindingen te valideren. [In België is er momenteel een klinische studie gaande naar behandeling met o.a. anakinra tegen COVID-19, n.v.d.r.]

(Eén studie naar Anakinra bij ME/cvs is helaas mislukt, maar in die studie werd Anakinra gegeven lang nadat een initiële infectie zich had voorgedaan.)

Maar als Navarro-Millán gelijk heeft, dan zullen antivirale geneesmiddelen zoals Remdesivir, waarvan men intuïtief zou denken dat ze werkzaam zouden zijn, bij sommige patiënten beperkte effecten hebben. Studies suggereren dat Remdesivir de hersteltijd versnelt, maar de mortaliteit niet significant doet dalen, vb. als je zelf in staat bent om het virus te bestrijden, dan zou Remdesivir je kunnen helpen dat sneller te doen.

Als aan de andere kant je immuunsysteem zich tegen je had gekeerd en een “cytokinestorm” het probleem was, dan zou dat middel niet helpen.

De studies suggereren dat de mensen die aan COVID-19 sterven, misschien niet sterven aan het virus – ze sterven aan de cytokinestorm die hun lichaam in gang heeft gezet in een poging om het virus te bestrijden.

Als dat waar is – en het is nog steeds een hypothese – dan zal de doeltreffendheid van een COVID-19-behandeling afhangen van het identificeren van welk soort COVID-19-patiënt je bent – heb je pathogeenonderdrukking (of immuunversterking) of immuunonderdrukking nodig?

Eén grote studie onder bijna 6500 patiënten leverde hard bewijs dat immuunonderdrukking de oplossing was voor sommigen. De studie ontdekte dat lage tot matige dosissen van een immuunonderdrukkende steroïden, dexamethasone genaamd, het sterftecijfer met een derde verminderde. Dit was solide bewijs dat in sommige gevallen immuunonderdrukking werkte.

Natuurlijk was het niet zo eenvoudig als zomaar iedereen het geneesmiddel geven.

“Timing is alles”

Na te hebben opgemerkt dat dexamethasone goedkoop, algemeen verkrijgbaar en veilig was, concludeerde een gepubliceerd commentaar op die studie dat “timing” met dit geneesmiddel “alles was”. De titel van de studie was: “After 62 years of regulating immunity, dexamethasone meets COVID-19″ [Na 62 jaar van immuunregulering, komt dexamethasone bij COVID-19 terecht”] .

Timing is belangrijk bij COVID-19-geneesmiddelen © Pixabay

De “cytokinestormen” komen niet bij iedereen voor. Mensen die in staat zijn om een sterke, vroege immuunrespons op te bouwen tegen het virus, zullen er misschien nooit een ervaren. Vreemd genoeg zijn het de mensen die geen sterke, vroege immuunrespons kunnen opbouwen, die later overdonderd kunnen worden door een cytokinestorm. Op dat moment – blijkbaar gealarmeerd door alle aanwezige schade – gaan ze in overdrive.

De auteurs geloven dat het verschijnen van stoffen die “alarmines” worden genoemd en die worden geassocieerd met celschade veroorzaakt door het pathogeen, het immuunsysteem in overdrive brengen, wat resulteert in inflammatie en nog meer celschade. Er treedt dan een ongecontroleerde positieve feedbacklus op omdat door ontsteking veroorzaakte schade meer ontstekingen teweegbrengt, waardoor de COVID-19-patiënten echt in moeilijkheden komen.

De auteurs stelden voor dat men best probeert om het virus te bestrijden voordat de alarmines verschijnen. Nadat ze zijn verschenen, is er echter immuunonderdrukking nodig.

En het wordt nog ingewikkelder. Er kunnen vele soorten immuunresponsen optreden – elk met een optimaal behandelingsprotocol.

Subtypes

In “Scientists Uncover Biological Signatures of the Worst Covid-19 Cases” [Wetenschappers ontdekken biologische handtekening van de ergste COVID-19-gevallen], rapporteert Katherine van de New York Times dat het immuunsysteem van sommige mensen met COVID-19 moeite lijkt te hebben om de juiste soort immuunrespons in te leiden. In een enorme, maar grotendeels vruchteloze poging, schiet hun immuunsysteem kogels af in alle richtingen, zonder het doel te raken. (Een vergelijkbaar proces wordt gesuggereerd bij ME/cvs).

Eén studie suggereert zelfs dat dit disfunctioneel immuunsysteem misleid lijkt te zijn om een immuunverdediging op te zetten die meer geschikt is voor bacteriën en schimmels dan voor virussen. De misleide inspanningen van het immuunsysteem laten het virus intact en de langdurige immuunresponsknop blijft de hele tijd aan staan.

Adequate vroege immuunrespons op het virus – Interessant is dat de studie met dexamethasone vond dat het geneesmiddel mensen met milde gevallen van COVID-19 slechter maakte, maar niet het sterftecijfer verhoogde. Dit suggereert dat als je immuunsysteem het virus al succesvol aan het afweren is, je geen dexamethasone nodig hebt.

Gebrekkige, vroege immuunrespons op het virus – Mensen met een onvoldoende vroege aangeboren immuunrespons (mensen die ouder zijn of immuunproblemen hebben) kunnen later in de problemen komen als hun immuunsysteem uiteindelijk op kruissnelheid komt en dan compenseert door in overdrive te gaan – waarbij het lichaam overspoeld wordt door cytokines en een vicieuze cirkel veroorzaakt van door inflammatie veroorzaakte schade.

Deze mensen moeten mogelijk hun immuunrespons of antivirale respons op tijd versterken om een latere cytokinestorm te voorkomen. Omdat de immuunrespons zal variëren, zou het identificeren en vervolgens het versterken van de specifieke immuundeficiëntie die ze hebben, het meest doeltreffend zijn.

Mensen in de greep van een cytokinestorm – deze mensen hebben immuunonderdrukking nodig. Breedspectrum immuunonderdrukkende middelen zoals dexamethasone kunnen nuttig zijn, maar een accuratere analyse van het immuunsysteem zou dokters in staat kunnen stellen om zich te richten op het specifieke deel van het immuunsysteem dat oververhit is geraakt en dat te temperen.

Het onvermogen om immuunsubgroepen te onderscheiden, kan verklaren waarom immuunonderdrukking niet leek te werken bij het eerste coronavirus dat in 2003 verscheen, of bij sepsis. In twee gevallen hebben onderzoekers die oude studieresultaten opnieuw hebben geanalyseerd, ontdekt dat immuunonderdrukking werkte – maar alleen bij die patiënten van wie de testresultaten suggereerden dat ze een hoge mate van ontsteking hadden.

Aanwijzingen voor ME/cvs en langdurig zieke COVID-patiënten?

Nu er veel studies naar immuungeneesmiddelen aan de gang zijn, zouden we meer te weten komen over hun impact op COVID-19. Maar al vroeg in de pandemie, zonder dat er resultaten van studies naar langdurige COVID-19 gepubliceerd zijn, zijn er misschien toch al enkele aanwijzingen over wat er heel vroeg in het ziekteproces van ME/cvs en langdurige COVID-19 mis kan zijn gegaan.

Mensen met een initieel gebrekkige respons op het virus moeten zich misschien opmaken voor een verwoestende cytokinestorm later – wat dan zou kunnen uitmonden in een langdurige ziekte. Ron Davis zei dat hij gelooft dat de schade die ME/cvs in gang zet, waarschijnlijk heel vroeg begint – vandaar zijn wens om coronaviruspatiënten van bij het eerste begin van hun ziekte te kunnen onderzoeken.

Zou het kunnen dat een vroege cytokinestorm bij ME/cvs (en sommige langdurige COVID-19-patiënten) de microglia triggert en zo kortsluiting veroorzaakt in hersencircuits?

Hoewel de Dubbo-studies hun deelnemers misschien niet vroeg genoeg getest hebben om dat te ontdekken, vormen ze wel een mijlpaal in de poging om te begrijpen wat er gebeurt bij postinfectieuze ziekte. Ze volgden een uitgebreid cohort van mensen (n=253) die verschillende infectieuze gebeurtenissen hebben doorgemaakt (Ross River –virus, Epstein-Barrvirus, Q-koorts (Coxiella burnetii) in de loop van een jaar halverwege de jaren 2000. Ze bleken allen met succes behandeld te zijn voor de ziekteverwekker die ze opgelopen hebben, d.w.z. testen suggereerden dat die overwonnen was.

Ze vonden echter dat 35% van de mensen na 6 weken nog steeds “postinfectieuze ziekte” hadden (vb. ME/cvs), 27% had dat na 3 maanden en 9% was na 12 maanden nog steeds ziek. De studies vonden ook dat hoewel de initiële reeks symptomen verschillend was bij alle drie de infecties, het in de loop van de tijd evolueerde naar een algemeen patroon dat gekenmerkt wordt door vermoeidheid, musculoskeletale pijn en neurocognitieve problemen.

De studie vond dat vroege, ernstige symptomen verband hielden met een verhoogd risico op het krijgen van een postinfectieuze ziekte. Dat zou kunnen wijzen op een hyperactieve immuunrespons (cytokinestorm?), die een sterk geval van “ziektegedrag” veroorzaakte. [“Ziektegedrag” is een gecoördineerde reeks van adaptieve gedragsveranderingen die optreden bij fysiek zieke dieren en mensen tijdens het verloop van een infectie, n.v.d.r.].

Die bevinding werd een beetje ondersteund door een genetische studie die vond dat kleine veranderingen (enkel-nucleotide polymorfieën (SNP’s) bij twee immuungenen die betrokken zijn bij de vroege immuunrespons, geassocieerd waren met een achtvoudige verhoging van de kans op een “ernstige ziekterespons”, vb. ME/cvs.

Een verhoogde incidentie van een SNP die interferon-gamma (IFN-γ) stimuleert, was bijzonder intrigerend omdat het toedienen van IFN-γ de reeks symptomen veroorzaakt die geassocieerd zijn met een infectie; d.w.z. “ziektegedrag”. Evenzo kan de oververtegenwoordiging van een SNP IL-10, die de ontstekingsremmende effecten dempt, de weg vrijmaken voor een vroege verhoogde immuunrespons.

Hoewel de studie nooit direct bewijs vond van verhoogde cytokineniveaus, bevestigden celculturen dat mensen met deze SNP’s inderdaad meer pro-inflammatoire cytokines produceerden. Die bevinding deed de auteurs niet naar het lichaam maar naar de hersenen kijken. Ze geloofden dat een actieve cytokinerespons vroeg in de ziekte de microglia beïnvloedde waardoor reactiepaden van het centraal zenuwstelsel ontvankelijk zouden worden voor ME/cvs.

Dat is een interessante conclusie aangezien sommige COVID-19-onderzoekers al voorzichtig het verband leggen tussen cytokinestormen en disfunctie van het centraal zenuwstelsel. Ze geloven dat het mogelijk is om cytokineprofielen te identificeren die waarschijnlijk leiden tot langdurige problemen met het centraal zenuwstelsel en gebruiken ontstekingsremmers of andere geneesmiddelen om ze te onderdrukken.

Het feit dat de geïdentificeerde genetische polymorfmismen hetzelfde effect leken te hebben op elk van de infecties, was opvallend, en de auteurs vroegen zich dan ook af of ze iets geïdentificeerd hadden dat op veel postinfectieuze ziekten toegepast kon worden.

“Omwille van de zeer uiteenlopende kenmerken van de pathogenen die hier bestudeerd zijn, kunnen deze bevindingen zeer waarschijnlijk veralgemeend worden naar de gastheerrespons op veel infectieuze agentia.”

Als ze gelijk hebben, dan hebben sommige van de langdurige COVID-19-patiënten mogelijk dezelfde immunologische genetische aanleg waarvan deze studie suggereerde dat mensen met ME/cvs deze ook hebben.

De conclusie

Het is belangrijk op te merken dat de COVID-19-studies die tot nu toe gepubliceerd zijn, geen langdurige COVID-19 hebben bestudeerd – ze zijn uitsluitend gericht op wat er vroeg in de ziekte gebeurt.

Bieden COVID-19-studies nu al aanwijzingen voor ME/cvs en langdurige COVD-19-patiënten?

De kernpunten

Reumatologen die ervaring hebben in het behandelen van “cytokinestormen”, begonnen succesvol immuunonderdrukkers te gebruiken zoals anakinra en dexamethasone bij COVID-19-patiënten bij wie het zuurstofniveau daalde.

Studies en anekdotische rapporten suggereren dat immuunonderdrukkers werken wanneer het virus zoveel schade veroorzaakt heeft dat er een inflammatoire positieve feedbacklus ontstaan is. Als mensen met COVID-19 sterven, lijkt het erop dat het immuunsysteem hun dood heeft veroorzaakt.

Voordat het ontstekingsproces begonnen is – wanneer het lichaam gericht is op het bestrijden van de ziekteverwekker – lijken antiviralen en immuunversterkers nuttiger te zijn.

De Dubbo-studies in Australië testten hun proefpersonen niet vroeg, maar vonden bewijs dat suggereerde dat ME/cvs-patiënten vatbaar zijn om een zeer actieve immuunrespons op een infectie te produceren. Die respons zou de oorzaak kunnen zijn van de ernstigere symptomen die de meeste mensen ervoeren voordat ze ME/cvs kregen.

De Dubbo-auteurs stelden de hypothese dat deze hyperactieve immuunrespons microgliale cellen in de hersenen activeerde die op hun beurt de symptomen produceerden die bij ME/cvs worden aangetroffen. Ze merkten op dat al de symptomen bij ME/cvs door de hersenen kunnen worden veroorzaakt.

De COVID-19-studies hebben reeds verschillende mogelijkheden aangewezen. Een gebrekkige, vroege respons op het virus resulteert later in een cytokinestorm. Hoe groter de cytokinestorm, hoe groter de kans dat iemand in het ziekenhuis wordt opgenomen en orgaanschade zal lijden.

In tegenstelling daarmee zouden kleinere cytokinestormen bij niet-gehospitaliseerde patiënten verschillende gevolgen kunnen hebben: een auto-immuunproces, neuro-inflammatie, herpesvirusreactivatie. Het is ook mogelijk dat het virus nog niet volledig overwonnen is.

COVID-19 toont al aan dat er zich verschillende immuunresponsen op het virus voordoen, en het is van cruciaal belang voor zowel de ME/cvs-gemeenschap als de niet-gehospitaliseerde langdurige COVID-patiënten, dat ze vertegenwoordigd zijn in studies zodat we kunnen leren wat er precies mis ging met hen.

Ze beginnen echter diep in te gaan op wat er gebeurt in de vroege stadia van COVID-19. We zijn bij ME/cvs nog nooit in de buurt gekomen van het soort diepgaande analyse van de immuunrespons tijdens een infectie die we beginnen te zien en die we zeker zullen blijven zien bij COVID-19-patiënten. Het is geen wonder dat mensen zoals Avindra Nath en Ron Davis deze patiënten zo graag willen volgen. Ze zijn echt onze kans om ME/cvs bij het nekvel te grijpen.

Hoewel er tot nu toe maar weinig studies naar langdurige COVID-19 gepubliceerd zijn, kan je je indenken hoe gemakkelijk het zou zijn om deze acute COVID-19-studies om te zetten tot studies naar langdurige COVID-19. Het enige wat de onderzoekers hoeven te doen is, is de toestand van de patiënten in de studie blijven volgen – en dan terugkijken om te zien of ze kunnen vaststellen wat er gebeurde bij mensen die uiteindelijk langdurig ziek blijven.

Er zijn verschillende scenario’s gepresenteerd. Ze omvatten allemaal een periode van sterke immuunactivatie.

Een gebrekkige, vroege immuunrespons leidt later tot een enorme cytokinestorm die de longen en andere organen aantasten, waardoor de patiënt gehospitaliseerd moet worden. Onderzoekers gericht op gehospitaliseerde patiënten kunnen echter concluderen dat de vermoeidheid, PEM, etc. die aanwezig is, het gevolg is van orgaanschade.
Een gebrekkige, vroege immuunrespons leidt later tot een kleinere cytokinestorm. De patiënt is in staat om het virus thuis te bestrijden, maar heeft moeite om te herstellen. Verschillende hypothesen zijn gepresenteerd: de cytokinestorm heeft een auto-immuunreactie uitgelokt (Nath), de cytokinestorm heeft het functioneren van het centraal zenuwstelsel veranderd, of het virus is niet volledig geneutraliseerd, of het heeft herpesvirussen gereactiveerd.
Een sterke, vroege immuunrespons veroorzaakt een kleinere maar nog steeds krachtige cytokinestorm. Volgens de Dubbo-hypothese is de patiënt in staat om het virus te bestrijden, maar de cytokinestorm die het uitlokte, zorgt ervoor dat de microglia hyperalert worden – wat alle symptomen van ME/cvs produceert. We weten niet of deze sterke, vroege immuunrespons daadwerkelijk optrad, maar het zou kunnen, aangezien sterkere symptomen een risicofactor waren om ME/cvs te krijgen.

Het lastige geneesmiddelenprobleem

Tot dusver suggereren sommige studies en waarnemingen dat een gebrekkige, vroege immuunrespons bij sommige COVID-19-studies later kan leiden tot een verwoestende immuunrespons (cytokinestorm) die een gevaarlijke positieve inflammatoire feedbacklus produceert. Deze patiënten lijken te reageren op immuunonderdrukkers. Aan de andere kant is het te vroeg toedienen van immuunonderdrukkers – of aan mensen van wie het immuunsysteem het pathogeen bestrijdt – niet gunstig.

Afhankelijk van in welk stadium in de ziekte ze zich bevinden, zouden mensen met COVID-19 voordeel halen uit antiviralen of immuunonderdrukkers. Deze geneesmiddelenstudies bieden inzichten van onschatbare waarde in de verschillende manieren waarop het immuunsysteem reageert op ziekteverwekkers. Als we kunnen identificeren welke immuunfouten zich hebben voorgedaan bij de langdurige COVID-19-patiënten, dan zijn we we waarschijnlijk al een heel eind op weg.

Het is voor ons duidelijk van cruciaal belang dat studies rekening houden met langdurig zieke COVID-19-patiënten – in het bijzonder niet-gehospitaliseerde langdurig zieken. “Cytokinestormen” blijken bijvoorbeeld een belangrijke rol te spelen in de beslissing of COVID-19-patiënten naar het ziekenhuis worden gestuurd – maar we weten niet of ze voorkomen bij niet-gehospitaliseerde patiënten. Hoewel het vanzelfsprekend is dat veel COVID-19-studies zich richten op gehospitaliseerde patiënten en meer ernstig zieke patiënten, hebben we meer gegevens nodig over niet-gehospitaliseerde patiënten.

Het is duidelijk dat studies die het immuunsysteem, de genetica, de hersenen, het autonoom zenuwstelsel etc. omvatten, nodig zijn om de langdurig zieken te bestuderen. Dr. Nath, Ron Davis – als ze financiering kunnen krijgen – en de studie van het Zweedse ME/CVS-centrum zal dat doen – en hopelijk zullen er nog meer volgen.