Rituximab-studie fase III – niet in staat om effect te detecteren

Maria Gjerpe, Marias metode, 21 november 2017

De conclusie is duidelijk: het is niet mogelijk om het effect van Rituximab op de selectie van patiënten die hebben deelgenomen aan de multicenterstudie, RituxME genaamd, aan te tonen. Deze werd gepresenteerd door Olav Mella op de ME/CVS-onderzoeksconferentie van deze week in Oslo. Het wetenschappelijk artikel zal waarschijnlijk begin 2018 worden gepubliceerd.

Professor Mella presenteerde vandaag de belangrijkste conclusie van RituxME.

De onderzoekers willen doorgaan

Dit betekent niet dat het Haukeland-team geen interesse meer heeft in verder onderzoek als ze genoeg financiering bijeen krijgen. Fase 2 van CycloME, een deelonderzoek waarin patiënten met cyclofosfamide behandeld zijn, vertoont veelbelovende resultaten. Cyclofosfamide lijkt “breder” te werken dan Rituximab en is ook een immunomodulerend geneesmiddel. Als ze via biologische markers een manier vinden om de patiënten in de groep van elkaar te onderscheiden via biologische markers, zullen ze overwegen om Rituximab op een kleinere subgroep te testen. Mella benadrukt dat ze patiënten niet aanraden om Rituximab of cyclofosfamide uit te proberen via privé-instanties, zoals ze altijd hebben benadrukt.

Studie zonder resultaat, hypothesen over het “waarom” en puzzels

Wat de oorzaak is dat onderzoekers een nulstudie krijgen, dat wil zeggen dat er geen verschil is tussen de placebogroep en de groep die het geneesmiddel ontving, is onzeker. Voordat er biologische markers zijn, weten we niet welke patiënten zich in de diagnostische groep bevinden. Misschien zijn er subgroepen binnen de Canadese criteria? De criteria zijn echter nuttig als een manier om de resultaten van de verschillende studies te vergelijken.

Het kan ook zijn dat er verschillen zijn tussen de patiënten die in de eerste en in de derde fase opgenomen zijn. Selectie in de verschillende fasen kan om een ​​of andere reden onbewust scheef zijn. Het is misschien minder waarschijnlijk. Rituximab werkt mogelijk niet bij ME-patiënten met de Canadese diagnosecriteria. Het kan ook zijn dat slechts een klein aantal patiënten, een subgroep, die positief reageert op Rituximab, en dat deze met zo weinig zijn dat ze erin “verdrinken” wanneer de studies groter worden. Aan de andere kant zouden zelfs grotere onderzoeken ruis moeten voorkomen en veiligere resultaten opleveren.

Ten slotte is het ook mogelijk dat geen enkele studie een definitief antwoord kan geven. We zullen nooit klaar zijn, maar naarmate we meer bevindingen vinden, kunnen we veiliger en secuurder worden. Zie de “waarheid” als een legpuzzel. Er zijn veel stukken die op hun plaats gelegd worden ​​om het hele plaatje te zien.

Achtergrond voor RituxME

Kijk naar de achtergrond voor deze studie, voor degenen die er niets van weten. Deze studie is een zogenaamd fase III-onderzoek, waarbij onderzoekers eerst een fase I-pilootstudie hebben voltooid. In fase II voerden ze een gerandomiseerde, gecontroleerde studie (RCT) uit bij 30 patiënten. In fase III, RituxME (info) genaamd, namen 152 patiënten deel aan een RCT, multicenterstudie met een samenwerking met 5 ziekenhuizen. De onderzoeken zijn streng en het protocol is correct geïmplementeerd door de reikwijdte en complexiteit voortdurend te vergroten door verschillende fasen. De Onderzoeksraad keurde het studieontwerp goed en vond het studieontwerp goed en robuust, maar wilde in eerste instantie geen fondsen toewijzen voor ME-onderzoek toen de aanvraag van de onderzoekers voor een fase III-onderzoek kwam. Meer hierover later.

Belangrijke biobank

De onderzoekers creëerden wijselijk een biobank die andere onderzoekers kunnen gebruiken in hun onderzoek. Het materiaal is afkomstig van 6 verschillende studies, 311 patiënten die voldoen aan de Canadese criteria, 255 gezonde controles. Het materiaal is goed gekarakteriseerd en de onderzoekers hebben veel gegevens over de patiënten. Dit maakt de biobank erg aantrekkelijk. Tot nu toe zijn er twee studies gepubliceerd vanuit de biobank. Het eerste gepubliceerde artikel toont bevindingen die aangeven dat een enzym, Pyruvaat Dehydrogenase (PDH), gedownreguleerd is en accumulatie van melkzuur en energietekort veroorzaakt. PDH is een zeer cruciaal enzym in de regulering van de energiebalans. Het tweede gepubliceerde artikel laat zien dat cytokines bij patiënten met ME gediagnosticeerd o.b.v. de Canadese criteria, geassocieerd zijn met de ernst van de ziekte. Daarnaast is er in samenwerking met RituxME een multicenterstudie waarin Katarina Lien de interessante ontwikkeling van melkzuur bij patiënten na herhaalde ergospirometrie bekijkt, een andere studie die kijkt naar de endotheliale functie van patiënten en een derde die kijkt naar gastro-intestinale problemen bij ME-patiënten .

Rituximab kan geen effect aantonen – kan cognitieve gedragstherapie het?

Nee, cognitieve gedragstherapie is er ook niet in geslaagd om een ​​overtuigend effect te sorteren op de ziekte van de patiëntengroep die ze in grote studies hebben bestudeerd, hoewel de onderzoekers in de PACE-studie dit aanvankelijk wel beweerden. Andere onderzoekers vroegen om de ruwe data uit de PACE-studie. Een langdurige strijd volgde en er werd een speciaal nummer gewijd aan reviews en kritiek. De redacteur concludeerde en typeerde de studie als een schoolvoorbeeld van gebrekkig onderzoek. Het debat tussen onderzoekers en critici over hoe het onderzoek wordt uitgevoerd en wat het betekent, woedt nog steeds. Dit neemt echter niet weg dat de cognitieve therapie niet overtuigend is als een behandeling voor ME-patiënten waardoor je lichamelijk gezonder wordt. Cognitieve therapie heeft hetzelfde, en milde effect op kanker, MS en ME, dat het misschien goed is ter ondersteuning. Voor degenen die dergelijke hulp nodig hebben. Het is dus niet aangetoond dat cognitieve therapie een behandeling is die ME-patiënten lichamelijk gezond maakt.

Cognitieve gedragstherapie kan geen overtuigend effect aantonen – kunnen “stresstheorieën” ondersteund worden?

Hier in Noorwegen, verdedigde Vegard Bruun-Wyller (VBW) in 2007 zijn doctoraat over het onderwerp “Significantie van stressfactor en psychiatrische comorbiditeit bij chronische vermoeidheid.” VBW maakte vervolgens de theorie van “sustained arousal” (aanhoudende stressrespons) die het lichaam niet “kwijt kon” en heeft sindsdien in deze richting gewerkt. Bovendien heeft VBW geweldig werk verricht dat biologische / genetische bevindingen bij ME-patiënten heeft opgeleverd. Hij koppelt deze bevindingen aan theorieën van psychologische mechanismen waarbij ‘persoonlijkheid’ aan de top troont, als ik hem goed begrijp.

Clonidine is een medicijn dat signalen van het sympathische zenuwstelsel afzwakt. De hypothese was dat dit symptoomverlichting zou geven. Een RCT, NorCAPITAL uit 2014, die clonidine testte, zou daarom Bruun-Wyllers theorieën van “aanhoudende stressrespons” moeten bevestigen. Bovendien werden een aantal enquêtes uitgevoerd. 120 jongeren deden mee, de inclusiecriteria waren een leeftijd van 12-18 jaar en met terugkerende vermoeidheid gedurende drie maanden of langer.

Deze studie, vergelijkbaar met RituxME, kon geen overtuigende resultaten laten zien. De theorie dat ME-patiënten een aanhoudende stressrespons hebben, werd niet bevestigd. Integendeel, de onderzoekers ontdekten dat clonidine een negatief effect kon hebben op de lichamelijke gezondheid van de jongeren.

Onderzoek leeft volop op en is op volle snelheid

In 2015 presenteerde het gerenommeerde Institute of Medicine (IOM) haar rapport na het beoordelen van een groot aantal studies. IOM benadrukte op zijn beurt dat patiënten grotendeels verkeerd begrepen en verkeerd voorgesteld werden en dat ME een medische – geen psychiatrische of psychologische ziekte is.

Er zijn een aantal onderzoeksartikelen die bevindingen tonen bij ME-patiënten met gediagnosticeerd met verschillende criteria. Nadat ik deze week deel had uitgemaakt van de onderzoeksconferentie in Oslo, heb ik de indruk dat onderzoekers echt geïnteresseerd zijn in het vakgebied. Er is een enorme verwachting over een bijna “open veld” waar er nog veel te onderzoeken is. Het onderzoekt alles van ervaringen van patiënten en familieleden in de gezondheidszorg, revalidatie tot genetische studies, studies van energiemetabolisme, biologische markers, immunologische factoren en fecale transplantaties. Het zal niemand verbazen dat de patiëntengroep die we vandaag hebben gediagnosticeerd met Canadese criteria verschillende groepen zullen blijken te zijn en daarom verschillende soorten medische behandeling nodig hebben.

Bergen verplaatsen duurt lang, vereist focus maar onderzoekers zijn vindingrijk, delen gegevens en zijn open over de resultaten die ze vinden, terwijl ze in staat zijn om over de resultaten na te denken en daarop voort te bouwen.

Generositeit en respect voor grote wanhoop

Patiënten, familieleden en therapeuten die hun patiënten willen helpen, zijn wanhopig. Niet voor niets. Dit is een van de weinige klinische studies tot nu toe, dat wil zeggen studies die kijken naar behandelingsopties. Fase 2 van de Rituximab-studie kreeg veel aandacht. Hieruit bleek dat 67% van de patiënten effect had. We hebben dit nog nooit eerder gezien. Veelbelovend voor het onderzoeksdomein en ik typte het zelf als een sensationele doorbraak in ME-onderzoek.

Er heerst al jaren een onrustig debat over het begrijpen van ME. Het is vruchtbaar om het oneens te zijn en te bespreken, maar persoonlijke aanvallen en vloeken van de tegenstander zijn niet oké. Voor mij persoonlijk, en als een geschoolde arts met begrip van onderzoek, was het erg verrassend toen ik in 2009 begon te bloggen. Is het echt iets om over te debatteren dat we meer en breder onderzoek nodig hebben, dat we moeten weten wie we onderzoeken en dat men niet met de cijfers moet knoeien? Elke arts die bezorgd is om kennis zal een dergelijk standpunt onthullen. Ik schreef hierover in een eerdere post met de titel «Blodtåke».

Na het bijwonen van de conferentie, heb ik een duidelijke indruk dat het debat opgezet is en dat er in deze jaren maar een paar mensen lawaai maken, dus het lijkt erop dat het hele studiegebied chaotisch is. Maar dat is niet hoe het is.

Ik weet dat patiënten en familieleden respect en vertrouwen verliezen . Dat is niet goed. Ik verwacht dat dergelijke “debatten” tussen zorgverleners en onderzoekers, waarbij we persoonlijke aanvallen en insinuaties zien, ook onderzoekers uit het veld afschrikken. Het is ook niet goed.

Het positieve is om voor onderzoek te werken

Uiteraard is het verschrikkelijk verdrietig dat we nu geen behandeling hebben die alle miljoenen zieken over de hele wereld kan helpen. Geen klinische behandelingsstudies tot nu toe, noch Rituximab, cognitieve gedragstherapie of clonidine, hebben in grotere studies effect op de ziekte kunnen aantonen, zodat de zieke gezond of veel beter wordt.

Er werd een grote inspanning gedaan via crowdfunding door gewone mensen. 05.12.2012, de dag dat de Onderzoeksraad aanvankelijk de financiering voor RituxME afwees, werd het idee van zelfinzamelende fondsen verspreid. De Onderzoeksraad was van mening dat het ontwerp van de studie stevig en goed was, hoewel ze geen prioriteit konden geven aan financiering voor ME-onderzoek. Ik startte en implementeerde de MEandYou -campagne in mijn eerste gezonde tijd. 5000 donoren uit meer dan 49 verschillende landen slaagden erin om in iets meer dan 90 dagen 3,1 miljoen Noorse kronen voor onderzoek binnen te halen. Een record. Verre van genoeg geld, maar het zorgde ervoor dat er meer ballen gingen rollen en de studie werd uiteindelijk gefinancierd met veel verschillende bronnen. U kunt dit zien / horen / lezen in een TEDxTalk Ik ben oneindig trots op de patiëntengroep. Wow. Er is veel moed, beheersing en kracht.

Er zijn er heel veel die nu teleurgesteld en wanhopig zijn. Dat gevoel deel ik. Daarom is het zo belangrijk om verder te kijken dan dat. Deze studie en het werk eromheen was belangrijk. Wat de uitkomst van de klinische proef ook is. Het onderzoek heeft geleid tot de oprichting van een biobank, zodat velen verder kunnen onderzoeken. Dit heeft tot nu toe geleid tot 2 positieve onderzoeken waar ik naar verwezen heb. Meer studies komen eraan. Niet in de laatste plaats heeft de activiteit rond de Rituximab-onderzoeken ertoe geleid dat grote onderzoeksgroepen over de hele wereld interesse hebben getoond in het veld. Het onderzoekt internationaal veel, en de activiteit is nog nooit zo groot geweest. Vaak hoor ik van patiënten dat het een beetje anders is geworden bij het ontmoeten van zorgverleners dan een paar jaar geleden. De patiëntengroep als geheel is eindelijk beginnen aandacht en toewijding te krijgen, hoewel de juiste onderzoeksinstrumenten nog steeds ontbreken.

Dus – verlies de hoop niet! Zorg goed voor elkaar. Leef het leven zo goed mogelijk, hier, nu. Steun het onderzoek op dit gebied. De onderzoekers zullen blijven onderzoeken. We ZULLEN antwoorden vinden.

© Dr. Maria Gjerpe, Marias metode. Vertaling ME-gids met hulp van Google Translate gezien we geen Noors spreken, fouten zijn dus mogelijk, waarvoor onze excuses.

Lees meer over het geremd PDH-enzym:

• Interview met Dr. Øystein Fluge over zijn laatste onderzoek over ME/cvs, en het verhaal van Bjørnar.
• Nieuwe studie over de pathologische mechanismen in ME door een Noorse onderzoeksgroep

Lees meer over Rituximab en Cyclofosfamide:

• Mella vindt hypometabole staat in ME/cvs plus Rituximab een nieuw geneesmiddel voor ME/cvs?
• Update van de studie naar Rituximab: zoektocht naar genetische markers
• NIH overweegt klinische onderzoeken met Ampligen en Rituximab
• Autoantistoffen gevonden in een subgroep van ME/cvs-patiënten
• Het grootste onderzoek naar een behandeling voor ME/CVS: Fluge en Mella over Rituximab
• Een studie van Fluge en Mella belicht het levensveranderende potentieel van een onderhoudsdosis Rituximab
• Fase II-studie met Cyclofosfamide voor ME van start
• Het Medicijn: Een geschiedenis van Rituximab bij ME/CVS
• Is ME een auto-immuunziekte? Veelbelovende resultaten nieuwste Rituximab-studie
• Kan immunomodulerende behandeling helpen voor ME/CVS-patiënten?
• Na Rituximab studie met kankermedicijn Cyclofosfamide tegen ME
• Fase III Rituximab-onderzoek van start in Noorwegen
• Video: update ME/CVS onderzoek naar Rituximab in Noorwegen (2013)
• Invest in ME en Prof. Edwards (UCL) plannen Britse Rituximab trial
• MEandYou campagne voor grote Rituximab studie (op initiatief van patiënte Dr. Maria Gjerpe)
• Een medicijn voor ME? Het verhaal over Rituximab
• Als Rituximab niet werkt: vervolgstudie met Enbrel
• Kankermedicijn Rituximab geeft tijdelijke afname van symptomen bij ME/CVS-patiënten