Resultaten van een dubbelblinde geneesmiddelenstudie toonden geen effect van behandeling met het kankermedicijn rituximab.

Kavlifonds, 2 april 2019

Øystein Fluge, Kari Sørland, Ingrid Gurvin Rekeland, Olav Mella

Van 2014 tot 2017 werd het grootste geneesmiddelenonderzoek tot nu toe uitgevoerd voor Myalgische Encefalomyelitis/ Chronisch Vermoeidheidssyndroom (ME/cvs) in vijf Noorse ziekenhuizen – in Bergen, Oslo, Notodden, Trondheim en Tromsø.

Aan de studie ‘RituxME’ deden 151 deelnemers mee die een behandelingsregime van 12 maanden kregen met hetzij het antilichaam rituximab, hetzij een zoutoplossing. De studie werd gefinancierd door de Noorse Onderzoeksraad, de Noorse Regionale Gezondheidsfondsen, de MEandYou-Stichting, de Noorse ME-Vereniging, het Kavlifonds en het nalatenschap van Torstein Hereid. De studieresultaten zijn vandaag gepubliceerd in het hoog aangeschreven Annals of Internal Medicine.

De RituxME-studie volgde op twee kleinere studies van het Universitair Ziekenhuis te Haukeland, die veelbelovende resultaten lieten zien van behandeling met rituximab, dat B-cellen van het immuunsysteem elimineert bij patiënten met ME/cvs. Deze studies omvatten een kleiner aantal patiënten en hadden methodologische zwakheden, en er was dus een nieuwe en uitgebreidere studie nodig om een therapeutisch effect van rituximab bij ME/cvs te bevestigen of te ontkrachten.

Gerandomiseerd en dubbelblind

De RituxME-studie was gerandomiseerd en dubbelblind. Dit betekent dat elke deelnemer willekeurig werd toegewezen aan hetzij de rituximabgroep, hetzij de placebogroep, en de patiënten, onderzoekers, behandelend artsen en verpleegkundigen wisten niet welke patiënten welke behandelingen kregen.

Het placebogeneesmiddel bestond uit zoutoplossing met een kleine toegevoegde dosis albumine. Albumine is een eiwit dat kleine belletjes in de zoutoplossing creëerde, om het visuele uitzicht van het onderzoeksgeneesmiddel na te bootsen. Toen de patiënten na 6 weken gevraagd werd welk geneesmiddel ze dachten gekregen te hebben, raadden slechts 19 van de 151 het correct. De meeste patiënten antwoordden dat ze niet zeker wisten aan welke groep ze toegewezen waren.

Studieprocedures

Om in aanmerking te komen voor de studie, moesten potentiële deelnemers voldoen aan de Canadese Consensuscriteria, welke strikte diagnosecriteria zijn voor ME/cvs. De deelnemers waren tussen 18 en 65 jaar oud, en leden aan een milde tot ernstige graad van ME/cvs. Zeer ernstig ziekte patiënten, die bedlegerig waren en hulp nodig hadden om zelfs in hun basisbehoeften te voorzien, kwamen niet in aanmerking voor deelname. De gemiddelde leeftijd van de 151 deelnemers was 37 jaar, en op het moment van deelname waren ze al ergens tussen de 2 en 15 jaar ziek – gemiddeld 8 jaar. Tweeëntachtig procent van de studiedeelnemers waren vrouwen.

De patiënten kregen zes behandelingen in de loop van twaalf maanden, gevolgd door nog eens twaalf maanden opvolging. Er werden geregeld bloedstalen genomen, en de patiënten deden veel moeite met het invullen van zelfrapportageformulieren om hun eigen symptomen doorheen de studie om de twee weken te beoordelen. De deelnemers moesten ook een activiteitsband dragen die het aantal stappen telde en het activiteitenniveau mat één week voor de start van de behandeling en nogmaals na 18 maanden. Slechts twee patiënten trokken zich terug uit het onderzoek tijdens de tweejarige studieperiode.

Geen effect van rituximab

Analyses van de patiëntengegevens tonen aan dat patiënten in de twee groepen gemiddeld bijna een identiek verloop volgen doorheen de studie.

• 46 patiënten (30.5%) rapporteerden lichte tot matige, matige of grote symptoomverbetering gedurende ten minste 8 opeenvolgende weken, wat het vooraf gedefinieerde criterium voor verbetering was.

• 26 van deze patiënten bleken in de placebogroep te zitten, en 20 hadden rituximab gekregen.

De figuur (uit Annals of Internal Medicine) toont de zelfgerapporteerde “vermoeidheidsscore” (panel A) en fysieke functie op basis van de Short Form-36-vragenlijst (panel B) gedurende de studie, voor patiënten in de rituximabgroep en de placebogroep.

Panel C toont de fysieke functie voor patiënten met een onveranderde symptoomstatus (60%), patiënten die verbetering van variabele duur rapporteerden (30%), en patiënten van wie de symptomen verslechterden (10%) tijdens de studie. Patiënten die rituximab kregen en placebo waren gelijk verdeeld in alle groepen.

De zelfgerapporteerde data worden ondersteund door de resultaten van de activiteitsmetingen en medische consultaties, en er is weinig twijfel over dat ze een getrouw beeld geven van het klinisch verloop van de patiënt gedurende de studie.

Daarom concluderen we dat de studie geen effect toont van rituximab bij patiënten met ME/cvs. Verder zijn we niet in staat geweest om een subgroep van patiënten te identificeren die voordeel lijken te halen uit een behandeling met rituximab.

Wat betekenen deze resultaten?

De studie biedt waardevolle informatie over het symptoomverloop van ME/cvs-patiënten tijdens twee jaar nauwgezette opvolging in een klinische studie. Een subgroep van patiënten ervoer verbetering van symptomen tijdens de observatieperiode. Het is moeilijk te zeggen of dit het natuurlijk verloop van de ziekte is, of dat andere mechanismen een rol spelen, zoals placebo-effecten als gevolg van hoge verwachtingen.

De tijdelijke verwijdering van B-cellen met rituximab lijkt geen gunstig effect te hebben op de symptomen. Dit verzwakt de hypothese dat B-cellen de sleutel kunnen zijn tot de biologische mechanismen achter de ziekte. De resultaten sluiten echter niet uit dat het immuunsysteem betrokken is bij ME/cvs.

Internationaal onderzoek ondersteunt het concept dat veranderingen in het immuunsysteem een belangrijke rol spelen bij ME/cvs. Er zijn verschillende voorbeelden van gerandomiseerde studies met rituximab die negatieve resultaten opleveren, zelfs voor goed gekende auto-immuunziekten. Het is nog steeds mogelijk dat andere geneesmiddelen, die het immuunsysteem beïnvloeden via andere werkingsmechanismen, een gunstig effect kunnen hebben op de symptomen van ME/cvs.

De degelijke methodologie van RituxME wordt erkend in een apart editoriaal in Annals of Internal Medicine, en we geloven dat de studie een duidelijk antwoord biedt op haar onderzoeksvraag. Dit is belangrijk, en de studieresultaten kunnen helpen bij het aanpassen van het verloop voor toekomstig onderzoek naar symptoommechanismen, evenals inspanningen om rationele therapeutische behandelingen te ontwikkelen.

Bovendien benadrukt de studie het belang van het uitvoeren van grotere, placebogecontroleerde studies met dubbelblind ontwerp vooraleer definitieve conclusies worden getrokken. Dit kan met name van belang zijn bij aandoeningen die tot nu toe geen specifieke biomarkers hebben, en waar onderzoekers moeten vertrouwen op zelfgerapporteerde data om de ontwikkeling van symptomen te beoordelen. Degelijke methodologie en studieontwerp zijn even belangrijk in de studie van geneesmiddeleninterventies als de studie van andere benaderingen, zoals cognitieve therapie.

Hoewel bijwerkingen gemeld werden door patiënten die zowel de studiemedicatie als placebo kregen, tolereerden de deelnemers de medicatie over het algemeen goed. Veel symptomen die gerapporteerd werden als mogelijke bijwerkingen, konden ook geïnterpreteerd worden als fluctuaties in de symptomen van ME/cvs. Onder de 15 patiënten die in de loop van de tijd een algemene verslechtering van hun symptomen rapporteerden, hadden meer patiënten placebo gekregen dan rituximab.

Verder onderzoek – ondersteund door de Kavli Trust

Alle studiedeelnemers doneerden bloedstalen voor onderzoeksdoeleinden voor en tijdens de studie. Deze bloedstalen worden opgeslagen in een waardevolle onderzoeksbiobank en zijn het onderwerp van verdere studies naar de mechanismen achter ME/cvs. Laboratoriumanalyses hebben al interessante bevindingen opgeleverd, en het Kavlifonds ondersteunt de voortdurende inspanningen van het onderzoeksteam.

Lees meer: Nieuwe studie over de pathologische mechanismen in ME door een Noorse onderzoeksgroep

Het onderzoeksteam wil alle 151 deelnemers danken voor hun bijdragen aan de RituxME-studie. Dankzij hun aanzienlijke inspanningen heeft de studie het onderzoeksveld van ME/cvs verder geholpen, en de studiedata en het biobankmateriaal kunnen de komende jaren nieuwe kennis blijven opleveren.

Het Kavlifonds heeft sinds 2011 het ME/cvs-onderzoek aan het Universitair Ziekenhuis te Haukeland gesteund. Lees meer hier.

Foto bovenaan: de onderzoeksgroep voor ME/cvs aan het Universitair Ziekenhuis Haukeland. © Kristin Risa

© Kavlifondet. Vertaling Zuiderzon, redactie Abby, ME-gids.

Depletie van B-lymfocyten bij patiënten met Myalgische Encefalomyelitis/Chronisch Vermoeidheidssyndroom: een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie

Øystein Fluge, MD, PhD; Ingrid G. Rekeland, MD; Katarina Lien, MD; Hanne Thürmer, MD, PhD; Petter C. Borchgrevink, MD, PhD; Christoph Schäfer, MD; Kari Sørland, RN; Jörg Aßmus, PhD; Irini Ktoridou-Valen, MD; Ingrid Herder, MD; Merethe E. Gotaas, MD; Øivind Kvammen, MD; Katarzyna A. Baranowska, MD, PhD; Louis M.L.J. Bohnen, MD; Sissel S. Martinsen, RN; Ann E. Lonar, RN; Ann-Elise H. Solvang, RN; Arne E.S. Gya, RN; Ove Bruland, PhD; Kristin Risa, MSc; Kine Alme, MSc; Olav Dahl, MD, PhD; Olav Mella, MD, PhD

Annals of Internal Medicine, 2019. DOI: 10.7326/M18-1451

Abstract

Achtergrond:

Eerdere fase-2-studies wezen op voordeel van B-lymfocytendepletie bij myalgische encefalomyelitis/ chronisch vermoeidheidssyndroom (ME/cvs).

Doelstelling:

Om het effect van monoklonale anti-CD20-antilichaam rituximab versus placebo te evalueren bij patiënten met ME/cvs.

Ontwerp

Gerandomiseerde, placebogecontroleerde, dubbelblinde, multicentrische studie (ClinicalTrials.gov: NCT02229942)

Setting:

4 universitaire ziekenhuizen en 1 algemeen ziekenhuis in Noorwegen

Patiënten:

151 patiënten tussen 18 en 65 jaar die ME/cvs hadden volgens de Canadese Consensuscriteria en deze ziekte al 2 tot 15 jaar hadden.

Interventie

Behandeling met 2 infusen rituximab, 500mg/m² lichaamsoppervlak, 2 weken na elkaar, gevolgd door 4 onderhoudsinfusen met een vaste dosis van 500mg na 3, 6, 9 en 12 maanden (n = 77), of placebo (n = 74).

Metingen:

Primaire uitkomsten waren algeheel responspercentage (vermoeidheidsscore ≥4.5 voor ≥8 opeenvolgende weken) en herhaalde metingen van vermoeidheidsscore gedurende 24 maanden. Secundaire uitkomsten omvatten herhaalde metingen van zelfgerapporteerde functie gedurende 24 maanden, componenten van de Short Form-36 Health Survey and Fatigue Severity Scale gedurende 24 maanden, en veranderingen tussen aanvang en 18 maanden bij deze metingen en fysiek activiteitenniveau. Verschillen tussen de groepen in uitkomstmaten in de loop van de tijd werden beoordeeld door algemene lineaire modellen voor herhaalde metingen.

Resultaten:

Algehele responspercentages waren 35.1% in de placebogroep en 26.0% in de rituximabgroep (verschil 9.2 procentpunten [95% CI, −5.5 tot 23.3 procentpunten]; P = 0.22). De behandelingsgroepen verschilden niet in vermoeidheidsscore over 24 maanden (verschil in gemiddelde score, 0.02 [CI, −0.27 tot 0.31]; P = 0.80) of een van de secundaire eindpunten. Twintig patiënten (26%) in de rituximabgroep en 14 (18.9%) in de placebogroep hadden ernstige bijwerkingen.

Beperking:

Zelfgerapporteerde primaire uitkomstmaten en mogelijke herinneringsbias.

Conclusie

B-celdepletie met behulp van verschillende infusen rituximab over 12 maanden was niet geassocieerd met klinische verbetering bij patiënten met ME/cvs.

Primaire financieringsbron:

De Norwegian Research Council, Norwegian Regional Health Trusts, Kavli Trust, MEandYou Foundation, and Norwegian ME Association.

© Fluge et al., 2019. Vertaling Zuiderzon, redactie Abby, ME-gids.

Citeren?

Fluge Ø, Rekeland IG, Lien K, Thürmer H, Borchgrevink PC, Schäfer C, et al., 2019. B-Lymphocyte Depletion in Patients With Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Ann Intern Med. [Epub ahead of print] doi: 10.7326/M18-1451.

Lees ook van het Kavlifonds:

• Het Kavlifonds hernieuwt steun voor ME-onderzoek aan Universitair Ziekenhuis Haukeland
• Nieuwe studie over de pathologische mechanismen in ME door een Noorse onderzoeksgroep
  

Lees ook i.v.m. Rituximab:

• Geneesmiddel waarvan gehoopt werd dat het ME/cvs zou behandelen, veroorzaakt verstoorde immuunfunctie, volgens studie van Griffith
• Noorse studie naar ME/cvs mislukt
• Rituximab-studie fase III – niet in staat om effect te detecteren
• Mella vindt hypometabole staat in ME/cvs plus Rituximab een nieuw geneesmiddel voor ME/cvs?
• Update van de studie naar Rituximab: zoektocht naar genetische markers
• NIH overweegt klinische onderzoeken met Ampligen en Rituximab
• Autoantistoffen gevonden in een subgroep van ME/cvs-patiënten
• Het grootste onderzoek naar een behandeling voor ME/CVS: Fluge en Mella over Rituximab
• Een studie van Fluge en Mella belicht het levensveranderende potentieel van een onderhoudsdosis Rituximab
• Fase II-studie met Cyclofosfamide voor ME van start
• Het Medicijn: Een geschiedenis van Rituximab bij ME/CVS
• Is ME een auto-immuunziekte? Veelbelovende resultaten nieuwste Rituximab-studie
• Kan immunomodulerende behandeling helpen voor ME/CVS-patiënten?
• Na Rituximab studie met kankermedicijn Cyclofosfamide tegen ME
• Fase III Rituximab-onderzoek van start in Noorwegen
• Video: update ME/CVS onderzoek naar Rituximab in Noorwegen (2013)
• Invest in ME en Prof. Edwards (UCL) plannen Britse Rituximab trial
• MEandYou campagne voor grote Rituximab studie (op initiatief van patiënte Dr. Maria Gjerpe)
• Een medicijn voor ME? Het verhaal over Rituximab
• Als Rituximab niet werkt: vervolgstudie met Enbrel
• Kankermedicijn Rituximab geeft tijdelijke afname van symptomen bij ME/CVS-patiënten