Home » Nieuwsartikels » Artikels » Niet-bekendgemaakte belangenconflicten in reviewprotocol van interventies voor medisch onverklaarde symptomen

Niet-bekendgemaakte belangenconflicten in reviewprotocol van interventies voor medisch onverklaarde symptomen

Geplaatst door ME-Gids
op 12/03/2016

Laatste bijwerking op 12/03/2016

Bron:

James Coyne, Quick Thoughts

| 10741 x gelezen

Quick Thoughts

One of James C.Coyne’s Blogs

James C. Coyne, 5 januari 2016

He, Prospero, we hebben een probleem…

Een protocol voor een systematische review van de behandeling van medisch onverklaarde symptomen (MUS), dat gepost is en te downloaden is op de site PROSPERO van de York University, heeft overduidelijke maar niet-verklaarde belangenconflicten. Toch heeft de review het potentieel om het gezondheidsbeleid in het Verenigd Koninkrijk en elders te veranderen.

Joanna Leaviss, Glenys Parry, Matt Stevenson, Andrew Booth, Alison Scope, Sarah Davis, Shije Ren, Anthea Sutton, Peter White, Rona Moss-Morris, Marta Buszewicz. Medically unexplained symptoms (MUS): primary care intervention. PROSPERO 2015:CRD42015025520 Hier beschikbaar.

Medically unexplained symptoms(MUS): primary care intervention

De review wordt gefinancierd door 206.000 pond (271.732 euro) van het Britse National Institute for Health Research.

Een hoofddoel van de systematische reviews is om de relevantie van de wetenschappelijke literatuur voor gezondheidsbeleid te evalueren met een buffer tegen de agenda en eigenbelangen van de onderzoekers die de originele individuele studies uitvoerden.
Er is sterk bewijs van een niet-aangegeven agenda bij deze auteurs die dit systematisch overzicht hebben uitgevoerd, gebaseerd op de bekendmakingen van belangenconflicten door de auteurs elders en hun sterke publieke en professionele pleidooi voor een bepaalde visie.
De omstandigheden van deze systematische review benadrukken een ernstige vervaging van de grenzen tussen belangenbehartiging en dat wat onafhankelijk onderzoek van de claims zou moeten zijn door onderzoekers in systematische reviews, evenals in de media.

Wat is PROSPERO?

De website PROSPERO beschrijft dit als

…Een internationale database van prospectief geregistreerde systematische reviews in de gezondheidszorg en sociale zorg. De belangrijkste kenmerken van het reviewprotocol worden geregistreerd en bewaard als een permanente registratie. PROSPERO richt zich op het verstrekken van een uitvoerige lijst van systematische reviews, die bij aanvang worden geregistreerd om te helpen ongeplande duplicatie te vermijden en vergelijking toe te staan van de gerapporteerde beoordelingsmethodes, met datgene wat men van plan was in het protocol.

De ontwikkeling en het voortdurend onderhoud van PROSPERO wordt ondersteund door het fundamentele werkprogramma van de CRD [Centre for Reviews and Dissemination] dat wordt gefinancierd door het National Institute of Health Research Engeland; Department of Health, Public Health Agency, Noord-Ierland en het National Institute for Social Care and Health Research, Welsh Government.

Ik heb van PROSPERO gebruik gemaakt om de hypotheses en methoden van het volgende van mijn groep te registreren: Stress as a risk factor for cancer: a systematic review and meta-analysis.

Maar registratie in PROSPERO van een protocol met niet-gemelde belangenconflicten vormt een probleem. Het ontmoedigt iemand anders om een systematische review te beginnen, die niet een dergelijke bias heeft. Het doel van het vermijden van dubbele inspanningen wordt beschadigd als dit leidt tot een gebrek aan onpartijdige reviews in een bepaald gebied van onderzoek.

PROSPERO houdt geen toezicht op protocollen wat betreft niet-verklaarde belangenconflicten.

De genoemde contactpersoon voor elke geregistreerde review is volledig verantwoordelijk voor de inhoud van hun registratiebestand. CRD aanvaardt de verstrekte informatie te goeder trouw en draagt geen verantwoordelijkheid of aansprakelijkheid voor de inhoud van geregistreerde bestanden.

Wat is het doel van deze review?

Een wetenschappelijke samenvatting van het protocol is hier beschikbaar.

Medically unexplained symptoms(MUS): primary care intervention

De samenvatting geeft een brede definitie van medisch onverklaarde aandoeningen:

De term ‘MUS’ wordt gebruikt om een breed scala aan symptomen aan te duiden die niet duidelijk verklaard kunnen worden door een algemene medische aandoening, zelfs na grondige screening en relevante onderzoeken. Henningsen et al. (2005) beschrijven drie hoofdtypes van MUS: pijn op verschillende plekken, bijvoorbeeld hoofdpijn, rugpijn, niet-cardiale borstpijn (NCCP); functionele verstoring van orgaansystemen; en klachten van vermoeidheid of uitputting. De term MUS kan worden toegepast op patiënten die enkelvoudige symptomen vertonen, meervoudige symptomen of clusters van symptomen die niet met elkaar in verband staan en specifiek zijn voor een bepaald orgaansysteem of medisch specialisme, bijvoorbeeld chronisch vermoeidheidssyndroom (CVS), prikkelbaar darmsyndroom (PDS) of fibromyalgie. Naar de laatste wordt gewoonlijk gerefereerd als functionele somatische syndromen (FSS) (Wessely et al. 1999). Patiënten die MUS vertonen, kunnen onderling verschillen qua gerapporteerde ernst, d.w.z. aantal symptomen, functionele beperkingen of levenskwaliteit, en duur van de symptomen.

Consistent met een brede definitie van de aandoeningen, zal een breed scala aan interventiestudies worden opgenomen:

Interventies die erop gericht zijn om gedrag te veranderen, zullen worden opgenomen. Deze omvatten CGT, GET, gedragstherapie. Waar de interventie niet expliciet gedragsverandering is, zullen wij brede inclusiecriteria hanteren, met studies die het volgende bevatten

Ten minste een primaire uitkomst is een meting van functionele of gedragsmatige verandering
het gestelde expliciete doel is gedragsverandering

Belangenconflicten in systematische reviews

Volgens de eerste opvatting behoren personen met significante belangenconflicten, met name investeringen in een bepaalde behandelingsbenadering, simpelweg geen systematische reviews uit te voeren. Het probleem wordt niet opgelost door de bekendmaking van belangen, zij moeten gewoon niet betrokken zijn bij de review omwille van het hoge risico van vooringenomenheid.

Handoll H, Hanchard N. From observation to evidence of effectiveness: the haphazard route to finding out if a new intervention works. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2014 Jan 1.

…Dit illustreert wat wij denken dat een cardinale regel zou moeten worden: de noodzaak om de klinische evaluatie van innovaties te scheiden van hun innovators, die ongeacht hun inspanningen om ‘neutraal’ te zijn, een substantiële investering hebben, hetzij emotioneel of misschien financieel, of in het licht van professionele of internationale status, in de succesvolle implementatie van hun idee.

Het rapporteren van financiële belangenconflicten in systematische reviews is mogelijk niet voldoende om de invloed van industriële banden te verzachten, en verdere metingen kunnen nodig zijn om te verzekeren dat industriële samenwerkingsverbanden het wetenschappelijk bewijs niet in het gedrang brengen.

Er zijn beruchte voorbeelden van promotors van psychologische therapieën en psychosociale interventies die vooringenomen, systematische reviews produceerden om hun producten te promoten. Samen met Phil Wilson en Manuel Eisner, stelde ik een groep Australische academische ondernemers aan de kaak die miljoenen dollars verdienen uit hun “evidence-based” programma Triple P Parenting.

Het belangrijkste bewijs dat promotors van Triple P aanhaalden, kwam uit studies waarbij zij betrokken waren. Zij beoordeelden vervolgens op hun beurt deze studies in meta-analyses en systematische reviews. Niets van dit werk had belangenconflicten gemeld. Het bewijs van daaropvolgende, onafhankelijk uitgevoerde studies en onafhankelijk uitgevoerde meta-analyses die controleerden op vooringenomenheid (bias), was opmerkelijk zwakker voor hun programma.

In de daaropvolgende controverse moest deze groep bij meer dan 50 artikelen errata of correctieberichten posten met alsnog verklaringen van belangenconflicten. Op basis van nieuw bewijs van een gebrek aan effectiviteit, werden de toezeggingen aan het Triple P Parenting Programma in een aantal regio’s opnieuw geëvalueerd en de financiering werd gestopt. In een retrospectieve bespreking stelde ik:

Meta-analyses van psychotherapieën zijn sterk vooringenomen ten gunste van het concluderen dat behandelingen werken, vooral wanneer deze worden uitgevoerd door degenen met niet aangegeven belangenconflicten en loyaliteiten t.o.v. onderzoekers, waaronder ontwikkelaars en promotors van behandelingen die financieel gewin zouden kunnen halen uit hun brandmerk als “evidence-based” (zie bijv.Hayes, Luoma, Bond, Masuda, & Lillis, 2006;Johnson, Hunsley, Greenberg, & Schindler, 2006; Nowak & Heinrichs, 2008; Sanders, Kirby, Tellegen, & Day, 2014).

Bekendmaking van belangenconflicten zou moeten worden opgelegd en het niet-verklaren worden genoemd in correctieverklaringen en verder beboet worden. Naast het rapporteren van belangenconflicten, zouden onderzoekers en meta-analisten loyaliteit aan de onderzoeker moeten overwegen wanneer het risico op bias wordt beoordeeld.

Ontwikkelaars van behandelingen en personen met significant financieel gewin uit een behandeling die “door bewijs ondersteund” (“evidence-supported”) wordt verklaard, zouden moeten worden ontmoedigd om meta-analyses van hun eigen behandelingen uit te voeren (voor een opvallend voorbeeld, zie Sanders et al ., 2014).

Bewijs met betrekking tot de effecten van de belangenconflicten van de reviewer op conclusies van systematische reviews

Dunn en collega’s onderzochten het verband tussen financiële belangenconflicten en kenmerken van systematische reviews van de effectiviteit van het medicijn neuraminidaseremmer, in de preventie en behandeling van influenza [griep]. Reviewers met financiële belangenconflicten zijn meer geneigd om bewijs over neuraminidaseremmers op een gunstige manier te presenteren en bevelen het gebruik van deze geneesmiddelen vaker aan dan reviewers zonder financiële belangenconflicten.

Zij concludeerden

Het rapporteren van financiële belangenconflicten in systematische reviews is mogelijk niet voldoende om de effecten van banden met de industrie te beperken, en verdere maatregelen kunnen noodzakelijk zijn om te verzekeren dat samenwerkingsverbanden met de industrie het wetenschappelijk bewijs niet in het gedrang brengen.

Toch ligt het negeren van belangenconflicten in beoordelingen van psychotherapeutische interventies veel hoger dan wanneer de industrie betrokken is bij het evalueren van een medicijn of medisch instrument.

Zelfs wanneer wetenschappelijke tijdschriften dergelijke belangenconflicten toestaan, wordt het juist belangrijk dat ze worden verklaard. Als ze adequaat geïnformeerd zijn, zouden sceptische lezers wellicht geen genoegen nemen met een verklaring, maar de beoordeling met aanzienlijk scepticisme bekijken, als ze die al niet gewoon afwijzen.

Niet-financiële belangenconflicten

In een editoriaal in British Journal of Psychiatry, heeft Mario Maj gepleit voor het belang van niet-financiële belangenconflicten in psychiatrisch onderzoek en de psychiatrische praktijk:

Niet alle belangenconflicten die de psychiatrie treffen, zijn van nature financieel. Ons veld is kwetsbaar voor sommige variëteiten van niet-financiële belangenconflicten. Voorbeelden omvatten het mogelijke conflict tussen onderzoekersloyaliteit aan een school van denkwijzen en de integriteit van psychotherapeutisch onderzoek, of tussen een politiek engagement en het welzijn van de patiënt.

De ernstige belangenconflicten van Peter White

Een van de auteurs die in het protocol op PROSPERO wordt genoemd die geen belangenconflicten verklaard heeft, is Peter White.

Maar in andere vrij recente artikelen maakt hij belangenconflicten bekend. PLOS One vereist dat auteurs niet simpelweg een hokje aankruisen dat aantoont dat zij geen belangenconflict hebben, maar dat zij een algeheel antwoord verschaffen op basis van een aantal gedetailleerde vragen. Peter White verklaarde belangenconflicten voor een artikel in PLoS One en:

PDW heeft vrijwillig en betaald advieswerk gedaan voor de Britse Departments of Health and Work and Pensions en Swiss Re (een verzekeringsmaatschappij), en leidde een gerandomiseerde gecontroleerde studie naar graduele oefentherapie, die door de Linbury Trust werd gefinancierd.

Als we Peter Whites samenwerking met Swiss Re’s UK Life & Health Claims opzoeken, zien we dat hij onrealistische claims doet over de werkzaamheid van cognitieve gedragstherapie in de PACE-studie.

De belangrijkste boodschap is dat de grenzen verleggen in een therapeutische setting met behulp van goed omschreven behandelingsmodaliteiten, effectiever is in het verlichten van vermoeidheid en disfunctioneren, dan het binnen de grenzen blijven die worden opgelegd door de ziekte en traditioneel worden aangehangen door “pacing”. Als een CVS-patiënt zijn activiteit niet langzamerhand opbouwt, ondersteund door de juiste therapeut, zal zijn herstel langzamer zijn. Dit lijkt een simpele boodschap, maar het is een belangrijke omdat velen geloven dat “pacing” de meest gunstige behandeling is.

Peter White fungeerde als een betaald en onbetaald adviseur in de toekenning van arbeidsongeschiktheidsclaims en zou ondersteuning krijgen in de waarde van zijn diensten van een systematische review, waarin hij zeggenschap had over de conclusies die consistent waren met het standpunt dat hij verdedigt.

Is Peter White de man die je zou willen betrekken bij het evalueren van de literatuur met betrekking tot behandelingen voor MUS?

Peter White is nalatig geweest in het verklaren van belangenconflicten in situaties waar ze vereist zijn. Bij de werving en het toestemmen van patiënten voor deelname aan de PACE-studie bijvoorbeeld werd er geen melding gemaakt van de belangenconflicten van White. Omdat de kennis van potentiële belangenconflicen van onderzoekers essentieel is voor de besluitvorming van de patiënt om deel te nemen aan een studie, is deze niet-bekendmaking een overtreding van de internationaal geaccepteerde Verklaring van Helsinki.

Bovenden werden de primaire uitkomsten die in het originele protocol waren gespecificeerd, gedurende de uitvoering van de PACE-studie veranderd zodanig dat de kans op het verkrijgen van valse resultaten ten gunste van de interventie, verhoogde.

Ondanks de universele aanvaarding van de waarde van onderzoekers die data delen, zodat anderen onafhankelijk hun werk kunnen evalueren, hebben Peter White en zijn collega’s geweigerd om de data van de PACE-studie te delen, zelfs nadat hem de opdracht werd gegeven om dit te doen door de Britse Information Commissioner’s Office.

Ondanks het instemmen met het delen van gegevens een voorwaarde is voor publicatie in PLOS One, weigerden Peter White en collega’s mijn verzoek om de data uit een PLOS-artikel en vielen mijn karakter en motieven aan voor het doen van dit verzoek.

Ondanks een internationaal beleid ten aanzien van het delen van data, heeft Peter White getuigd dat universiteiten in het Verenigd Koninkrijk hun data niet zouden moeten vrijgeven in reactie op verzoeken en hij citeert de mogelijke schade aan de carrières van de onderzoekers, door onafhankelijke controle van hun werk door degenen die sceptisch staan ten opzichte van hun originele conclusies.

Dus, Peter White

Heeft een verleden van belangenconflicten niet te verklaren in situaties waarin dergelijke informatie nogal relevant is en verwacht wordt
Heeft een staat van dienst van het zich niet houden aan geregistreerde protocollen voor klinische studies
Gelooft niet in het delen van data en verdedigt zich agressief tegen legitieme verzoeken om een onafhankelijke evaluatie van zijn werk

Heeft Rona Moss-Morris een belangenconflict te melden?

Hoewel een van de auteurs van het protocol, Rona Moss-Morris geen belangenconflict rapporteert, verklaarde zij een relevant belangenconflict in een overdreven persbericht dat het werk van Peter White ondersteunt.

Reactie van een deskundige op follow-upstudie op lange termijn van de PACE-trial naar revalidatiebehandelingen voor CVS/ME en begeleidend commentaar.

Verklaarde belangen

Prof. Rona Moss-Morris: “Twee auteurs van deze studie, Trudie Chalder en Kimberley Goldsmith, zijn collega’s van mij aan het King’s College Londen. Ik werk samen met Trudie aan ander werk m.b.t. CVS en met Kimberley aan ander werk. In 2005 publiceerde ik een kleine studie over GET. Ik ben een nationaal adviseur voor NHS England voor het verbeteren van de toegang tot psychologische therapieën voor langdurige aandoeningen en medisch onverklaarde symptomen. Peter White (een andere auteur van de huidige studie) is voorzitter de stuurgroep van de studie voor een HTA NIHR-gefinancierde RCT waar ik aan werk met mensen met het prikkelbare darmsyndroom.”

Ik daag lezers uit om andere voorbeelden van een formele verklaring van een potentieel belangenconflict in een persbericht te vinden. Waarom voelde Rona Moss-Morris de behoefte om een dergelijke ongebruikelijke bekendmaking te doen? De context was dat het persbericht afkomstig was van het Science Media Centre, een organisatie die expliciet aantoont dat haar ondersteuning van biomedische en wetenschappelijke bevindingen eerlijk en onbevooroordeeld is:

Onze missie

Te voorzien, ten behoeve van het publiek en de beleidsmakers in accurate en evidence-based informatie over wetenschap en techniek via de media, vooral over controversiële en headline nieuwsberichten wanneer erg veel verwarring en misinformatie voorkomt.

Onze onafhankelijkheid

De onafhankelijkheid van het Science Media Centre is van cruciaal belang bij het werk dat we uitvoeren. We hebben geen specifieke agenda, anders dan het promoten van de rapportage van evidence-based wetenschap, en zijn volledig onafhankelijk zowel in onsbestuur als in financiering.

Prof. Sir Simon Wessely staat op de lijst als lid van de Raad van Toezicht. Wessely is een uitgesproken verdediger van de PACE-studie.

Dus, Moss-Morris voelde de noodzaak voor een disclaimer omdat anders haar review op een “inside job” zou lijken. Maar we moeten ons afvragen of het verklaren van potentiële belangenconflicten de dreiging heeft geëlimineerd dat zij geen onafhankelijke evaluatie zou verstrekken. Waarom weigerde ze niet gewoon? En als ze de noodzaak voelde om een belangenconflict te bekend te maken, waarom er dan niet eentje verklaren voor het protocol PROSPERO?

Rona Moss-Morris’ beoordeling van de follow-upstudie van de PACE-trial over CVS/ME

Prof. Rona Moss-Morris, professor in de psychologie zoals toegepast in de geneeskunde, King’s College, Londen, zei:

“Ik denk dat dit een robuuste studie is met een aantal beperkingen waar de auteurs duidelijk over geweest zijn. De originele PACE-studie, in 2011 gepubliceerd, toonde aan dat mensen met CVS/ME die ofwel graduele oefentherapie (GET) ofwel cognitieve gedragstherapie (CGT) kregen als aanvulling op standaard medische zorg, na een jaar significant minder vermoeid waren dan degenen die alleen standaard zorg kregen of degenen die adaptieve pacingtherapie kregen. De auteurs concludeerden dat GET en CGT matig effectieve behandelingen waren voor CVS. Nu zou gematigd effectief niet zo indrukwekkend kunnen klinken, totdat je in overweging neemt dat vele van onze vaak gebruikte medicijnen voor medische aandoeningen vergelijkbare matige behandeleffecten hebben. Als farmaceutica worden gebruikt als behandeling, zou het handhaven van deze effecten kunnen betekenen dat er voortdurend geneesmiddelen ingenomen moeten worden. Deze studie toont aan dat zelfs twee jaar of langer nadat de behandeling is afgerond, de patiënten die GET en CGT krijgen, hun klinische winst in stand houden. Een klein percentage van deze patiënten begon met een andere behandeling, maar zelfs dan zijn deze langdurige effecten indrukwekkend.

Ondanks deze indrukwekkende resultaten, is het geen tijd om zelfgenoegzaam te zijn. Sommige patiënten profiteren niet van de behandeling. We moeten meer doen om te begrijpen waarom. We moeten ook de bestaande behandeling ontwikkelen en op maat maken om grotere effecten te verkrijgen. Het is ook belangrijk om op te merken dat de protocollen voor CGT en GET die werden gebruikt bij PACE, specifiek voor CVS werden ontworpen. Ze zijn niet hetzelfde als CGT voor depressie en angst of de oefentraining die je kunt krijgen bij een plaatselijke sportschool. De therapieën zijn gebaseerd op een biopsychosociaal begrip van CVS, en de professionele zorgverleners in PACE ontvingen een specifieke training en supervisie voor deze benaderingen. Dit is een belangrijke opmerking voor leidinggevenden omdat niet alle CGT en oefentherapieën gelijk zijn. Specialistische kennis en competentie in deze therapieën is nodig om deze aanhoudende behandeleffecten te verkrijgen.

Moss-Morris praat de kritische evaluatie na door Peter White en haar andere vrienden onder de PACE-onderzoekers over hun eigen studie en beveelt specifiek hun behandeling aan. Mijn eigen oordeel van hetzelfde bewijs is gevat in de titel van de blogpost: Uninterpretable: Fatal flaws in PACE Chronic Fatigue Syndrome follow-up study. (Oninterpreteerbaar: fatale fouten in de PACE follow-upstudie van CVS)

In tegenstelling tot de evaluatie van Moss-Morris, toonde ik aan dat er geen verschillen waren tussen de behandelgroepen aan het eind van de follow-up. Verder werden de follow-updata geanalyseerd ten aanzien van de initiële behandelingstoekenning van gerandomiseerde patiënten. Echter, op het moment van de follow-up kreeg een aanzienlijk deel van de patiënten andere behandelingen, waardoor het onmogelijk is om een inschatting te verkrijgen van de onafhankelijke effecten van de initiële toekenning. Lees Keith Laws’ blog Dystopia voor aanvullende kritiek.

Postscript

In een eerdere blogpost haalde ik het buitengewoon groot aantal auteurs aan over artikelen die de resultaten rapporteerden van de PACE-studie, evenals leden van verscheidene adviesraden die werden bedankt. Ik twijfelde aan de moeilijkheid om onafhankelijke evaluatie van de resultaten van de studie te verkrijgen. Effecten van onderzoekersloyaliteit staan er bekend om sterk te zijn in psychotherapie studies. Het is belangrijk dat er controlesystemen zijn over daaropvolgende evaluaties zowel in de media als in systematische reviews. Toch treffen we opnieuw een gemeenschappelijke bewonderende gemeenschap aan van “vrienden en familie” evenals de originele onderzoekers zelf in de interpretatie van de studie in de media voor consumenten en het professioneel publiek, en nu in een dure systematische review waarin de resultaten van het onderzoek zwaar wegen.

Consumenten en belastingbetalers lopen risico vanwege vooringenomen evaluaties van interventies die ongetwijfeld beslissingen aangaande het gezondheidsbeleid zullen beïnvloeden.