David Tuller, Vincent Racaniello, Virology Blog, 10 februari 2016
Op 13 november [2015] publiceerden vijf collega’s en ik een open brief aan The Lancet en hoofdredacteur Richard Horton over de PACE-studie, die het tijdschrift in 2011 publiceerde. De gerapporteerde bevindingen van de studie – dat cognitieve gedragstherapie en graduele oefentherapie effectieve behandelingen zijn voor het chronisch vermoeidheidssyndroom – hebben een enorme invloed gehad op de klinische richtlijnen voor de ziekte. Vorig jaar in oktober heeft Virology Blog David Tullers onderzoeksrapport gepubliceerd over de onverdedigbare methodologische fouten van de PACE-studie. Daarbij verwijzend naar deze problemen, stelden we in de brief dat “dergelijke fouten geen plaats hebben in gepubliceerd onderzoek” en drongen er bij Dr. Horton op aan een volledig onafhankelijk onderzoek te laten uitvoeren.
Hoewel Dr. Hortons kantoor e-mailde dat hij zou reageren op onze brief als hij terug was van “reizen”, is het nu bijna drie maanden geleden. Dr. Horton is stil gebleven over de kwestie. Op 10 februari hebben we daarom opnieuw de open brief online gepost en deze opnieuw verstuurd naar The Lancet en Dr. Horton, met de namen van nog 34 andere vooraanstaande wetenschappers en artsen, waarvan de meesten welbekende experts zijn op het gebied van ME/CVS.
Wij hopen en verwachten nog steeds dat Dr. Horton – in plaats van deze volledig te negeren – deze kritische zorgen met betrekking tot de PACE-studie zal behandelen.
Dr. Richard Horton
The Lancet
125 London Wall
London, EC2Y 5AS, UK
Beste Dr. Horton,
In februari 2011 publiceerde The Lancet een artikel met de titel “Comparison of adaptive pacing therapy, cognitive behaviour therapy, graded exercise therapy, and specialist medical care for chronic fatigue syndrome (PACE): a randomized trial.” [“Vergelijking van adaptieve pacingtherapie, cognitieve gedragstherapie, graduele oefentherapie en standaard specialistisch medische zorg voor chronisch vermoeidheidssyndroom (PACE): een gerandomiseerd onderzoek.”] Het artikel rapporteerde dat twee “revalidatie”benaderingen, cognitieve gedragstherapie en graduele oefentherapie, effectief waren in de behandeling van chronisch vermoeidheidssyndroom, ook bekend als myalgische encefalomyelitis, ME/CVS en CVS/ME. De studie kreeg internationale aandacht en heeft wijdverspreide invloed gehad op het onderzoek, de behandelopties en de publieke opinie.
De PACE-studie was een ongeblindeerde klinische trial met subjectieve primaire uitkomsten, een ontwerp dat strikte waakzaamheid vereist om de mogelijkheid van bias te voorkomen. Toch bevatte de studie grote gebreken die ernstige bedenkingen over de validiteit, betrouwbaarheid en integriteit van de bevindingen deed rijzen. De patiënten- en belangengemeenschappen wisten dit al jaren, maar een recent, diepgaand rapport op deze site, die verklaringen bevatte van vijf van ons, heeft de omvang van de problemen onder de aandacht gebracht van een breder publiek. De PACE-onderzoekers hebben antwoord gegeven op veel van de kritiek, maar hun antwoorden hebben niet de belangrijkste bekommernissen behandeld of beantwoord.
De grote gebreken die uitvoerig gedocumenteerd zijn in de recente verslaggeving omvatten, maar zijn niet beperkt tot de volgende:
- De paper in The Lancet bevat een analyse waarin de drempelwaarden van de uitkomsten om “binnen het normale bereik” voor twee primaire metingen van vermoeidheid en fysiek functioneren, een slechtere gezondheid toonden dan de criteria voor toelating, die reeds ernstige invaliditeit aangaven. In feite was 13% van de deelnemers aan het onderzoek al “binnen de normaalwaarden” op een of beide uitkomstmetingen bij de start, maar de onderzoekers maakten dit saillante feit niet openbaar in de paper in The Lancet. In een begeleidend Lancet-commentaar, definieerden collega’s van het PACE-team deelnemers die voldeden aan deze uitgebreide “normal ranges” als zijnde “een strikt criterium voor herstel” te hebben bereikt. De PACE-auteurs beoordeelden dit commentaar voorafgaand aan publicatie.
- Tijdens de studie publiceerden de auteurs een nieuwsbrief voor deelnemers die positieve getuigenissen bevatte van eerdere deelnemers over de voordelen van de “therapie” en “behandeling”. Dezelfde nieuwsbrief bevatte een artikel dat de twee revalidatie-interventies aanhaalde die door de onderzoekers werden gepionierd en getest werden in het PACE-onderzoek, als zijnde aanbevolen door een Britse klinische richtlijnencommissie “op basis van het beste beschikbare bewijs.” De nieuwsbrief maakte geen melding van het feit dat een vooraanstaande PACE-onderzoeker deel had uitgemaakt van de klinische richtlijnencommissie. Op het moment van de nieuwsbrief ondergingen 200 of meer deelnemers – ongeveer een derde van de totale steekproef – nog steeds evaluaties.
- Halverwege het onderzoek veranderden de PACE-onderzoekers hun protocol methoden om hun primaire uitkomstmetingen van vermoeidheid en fysiek functioneren te beoordelen. Dit is reden tot grote bezorgdheid in een ongeblindeerde studie zoals PACE, waarin uitkomstentrends vaak al duidelijk zijn lang voordat de resultaten zichtbaar zijn. De onderzoekers voorzagen geen gevoeligheidsanalyses om de impact te onderzoeken van de veranderingen, en hebben verzoeken geweigerd om de resultaten te verstrekken via de methoden die in het protocol worden omschreven.
- De PACE-onderzoekers baseerden hun claims over behandelingssucces uitsluitend op hun subjectieve uitkomsten. In de Lancet-paper ondersteunden de resultaten van een wandeltest van zes minuten – beschreven in het protocol als “een objectieve meting van de fysieke capaciteit” – dergelijke claims niet, ondanks de minimale voordelen in één groep. In daaropvolgende commentaren in een ander tijdschrift wezen de onderzoekers de resultaten van de wandeltest af als irrelevant, niet objectief en vol beperkingen. Al de andere objectieve metingen bij PACE, gepresenteerd in een andere vakbladen, faalden eveneens. De resultaten van één objectieve meting, de fitheid stappentest, werden in een paper uit 2015 in The Lancet Psychiatry verstrekt, maar slechts in de vorm van een kleine grafiek. Een verzoek om de gegevens van de stappentest, die werden gebruikt om de grafiek te creëren, werd verworpen als “ergerlijk”.
- De onderzoekers schonden hun beloftes in het PACE-protocol, waarin zij beloofden zich aan de Verklaring van Helsinki te houden, die vereist dat toekomstige deelnemers “adequaat geïnformeerd” worden over de “mogelijke belangenconflicten” van de onderzoekers. De hoofdonderzoekers hebben financiële en raadgevende relaties gehad met instellingen voor arbeidsongeschiktheidsverzekeringen, waarbij ze hen adviseerden dat revalidatietherapieën zoals degene die werden getest in het PACE-onderzoek aanvragers met ME/CVS uit de arbeidsongeschiktheid en aan het werk konden krijgen. Zij maakten deze banden met de verzekeringsindustrie openbaar in The Lancet, maar informeerden de studiedeelnemers niet, in tegenstelling tot hun verplichtingen aan het protocol. Deze ernstige ethische inbreuk roept bezorgdheid op of de toestemming, die van de 641 studiedeelnemers verkregen is, legitiem is.
Zulke fouten hebben geen plaats in gepubliceerd onderzoek. Dit is reden tot grote bezorgdheid in het geval van de PACE-studie vanwege zijn significante impact op het overheidsbeleid, de openbare gezondheidszorg, de klinische zorg en de besluitvorming rond arbeidsongeschiktheidsverzekeringen en andere sociale uitkeringen. Onder deze omstandigheden is het de taak van The Lancet om deze kwestie zo snel mogelijk aan te pakken.
Wij dringen er daarom bij The Lancet op aan om een onafhankelijke heranalyse te doen van de PACE-onderzoeksgegevens op het individuele niveau, met passende gevoeligheidsanalyses, door zeer gerespecteerde beoordelaars met uitgebreide expertise in statistiek en onderzoeksontwerp. De reviewers zouden van buiten het Verenigd Koninkrijk moeten komen en buiten de domeinen van psychiatrie en psychologische geneeskunde. Zij zouden ook volledig onafhankelijk moeten zijn van, en geen belangenconflict hebben met, de PACE-onderzoekers en de financierders van het onderzoek.
Hartelijk dank voor uw snelle aandacht voor deze zaak.
Hoogachtend,
Ronald W. Davis, PhD
Professor of Biochemistry and Genetics
Stanford University
Jonathan C.W. Edwards, MD
Emeritus Professor of Medicine
University College London
Leonard A. Jason, PhD
Professor of Psychology
DePaul University
Bruce Levin, PhD
Professor of Biostatistics
Columbia University
Vincent R. Racaniello, PhD
Professor of Microbiology and Immunology
Columbia University
Arthur L. Reingold, MD
Professor of Epidemiology
University of California, Berkeley
****
Dharam V. Ablashi, DVM, MS, Dip Bact
Scientific Director, HHV-6 Foundation
Former Senior Investigator
National Cancer Institute, NIH
Bethesda, Maryland
James N. Baraniuk, MD
Professor, Department of Medicine,
Georgetown University
Washington, D.C.
Lisa F. Barcellos, PhD, MPH
Professor of Epidemiology
School of Public Health
California Institute for Quantitative Biosciences
University of California
Berkeley, California
Lucinda Bateman, MD
Medical Director, Bateman Horne Center
Salt Lake City, Utah
David S. Bell, MD
Clinical Associate Professor of Pediatrics
State University of New York at Buffalo
Buffalo, New York
Alison C. Bested MD FRCPC
Clinical Associate Professor of Hematology
University of British Columbia
Vancouver, British Columbia, Canada
Gordon Broderick, PhD
Director, Clinical Systems Biology Group
Institute for Neuro Immune Medicine
Professor, Dept of Psychology and Neuroscience
College of Psychology
Nova Southeastern University
Miami, Florida
John Chia, MD
Clinician/Researcher
EV Med Research
Lomita, California
Lily Chu, MD, MSHS
Independent Researcher
San Francisco, California
Derek Enlander, MD, MRCS, LRCP
Attending Physician
Mount Sinai Medical Center, New York
ME CFS Center, Mount Sinai School of Medicine
New York, New York
Mary Ann Fletcher, PhD
Schemel Professor of Neuroimmune Medicine
College of Osteopathic Medicine
Nova Southeastern University
Professor Emeritus, University of Miami School of Medicine
Fort Lauderdale, Florida
Kenneth Friedman, PhD
Associate Professor of Pharmacology and Physiology (retired)
New Jersey Medical School
University of Medicine and Dentistry of NJ
Newark, New Jersey
David L. Kaufman, MD,
Medical Director
Open Medicine Institute
Mountain View, California
Nancy Klimas, MD
Professor and Chair, Department of Clinical Immunology
Director, Institute for Neuro-Immune Medicine
Nova Southeastern University
Director, GWI and ME/CFS Research, Miami VA Medical Center
Miami, Florida
Charles W. Lapp, MD
Director, Hunter-Hopkins Center
Assistant Consulting Professor at Duke University Medical Center
Charlotte, North Carolina
Susan Levine, MD
Clinician, Private Practice
New York, New York
Visiting Fellow, Cornell University
Ithaca, New York
Alan R. Light, PhD
Professor, Department of Anesthesiology and Department of Neurobiology and Anatomy
University of Utah
Salt Lake City, Utah
Sonya Marshall-Gradisnik, PhD
Professor and Co-Director
National Centre for Neuroimmunology and Emerging Diseases
Griffith University
Queensland, Australia
Peter G. Medveczky, MD
Professor, Department of Molecular Medicine, MDC 7
College of Medicine
University of South Florida
Tampa, Florida
Zaher Nahle, PhD, MPA
Vice President for Research and Scientific Programs
Solve ME/CFS Initiative
Los Angeles, California
James M. Oleske, MD, MPH
Francois-Xavier Bagnoud Professor of Pediatrics
Senator of RBHS Research Centers, Bureaus, and Institutes
Director, Division of Pediatrics Allergy, Immunology & Infectious Diseases
Department of Pediatrics
Rutgers – New Jersey Medical School
Newark, New Jersey
Richard N. Podell, M.D., MPH
Clinical Professor
Rutgers Robert Wood Johnson Medical School
New Brunswick, New Jersey
Charles Shepherd, MB, BS
Honorary Medical Adviser to the ME Association
London, United Kingdom
Christopher R. Snell, PhD
Scientific Director
WorkWell Foundation
Ripon, California
Nigel Speight, MA, MB, BChir, FRCP, FRCPCH, DCH
Pediatrician
County Durham, United Kingdom
Donald Staines, MBBS MPH FAFPHM FAFOEM
Professor and Co-Director
National Centre for Neuroimmunology and Emerging Diseases
Griffith University
Queensland, Australia
Philip B. Stark, PhD
Professor of Statistics
University of California, Berkeley
Berkeley, California
Eleanor Stein, MD FRCP(C)
Assistant Clinical Professor
University of Calgary
Calgary, Alberta, Canada
John Swartzberg, MD
Clinical Professor Emeritus
School of Public Health
University of California, Berkeley
Berkeley, California
Ronald G. Tompkins, MD, ScD
Summer M Redstone Professor of Surgery
Harvard University
Boston, Massachusetts
Rosemary Underhill, MB BS.
Physician, Independent Researcher
Palm Coast, Florida
Dr Rosamund Vallings MNZM, MB BS
General Practitioner
Auckland, New Zealand
Michael VanElzakker, PhD
Research Fellow, Psychiatric Neuroscience Division
Harvard Medical School & Massachusetts General Hospital
Boston, Massachusetts
William Weir, FRCP
Infectious Disease Consultant
London, England
Marcie Zinn, PhD
Research Consultant in Experimental Neuropsychology, qEEG/LORETA, Medical/Psychological Statistics
NeuroCognitive Research Institute, Chicago
Center for Community Research
DePaul University
Chicago, Illinois
Mark Zinn, MM
Research consultant in experimental electrophysiology
Center for Community Research
DePaul University
Chicago, Illinois
Vertaling Meintje en Zuiderzon, ME-gids.
Lees ook
- Trial by error: de verontrustende zaak van de PACE-studie over ME/CVS (1)
- Trial by error: de verontrustende zaak van de PACE-studie over ME/CVS (2)
- Trial by error: de verontrustende zaak van de PACE-studie over ME/CVS (3)
- Onderzoekers van de PACE-studie antwoorden David Tuller
- David Tuller reageert op de PACE-onderzoekers
- Petitie : Misleidende claims van PACE-studie moeten teruggetrokken worden
- Trial by error, vervolgd: heeft de PACE-studie echt een “strikt criterium” voor herstel toegepast?
- Trial by error, vervolg: Waarom is het “zusteronderzoek” van de PACE-studie “verdwenen” en vergeten?
- Overheid beveelt vrijgave van de gegevens van de PACE-studie
- Proffen schrijven open brief aan The Lancet en vragen herevaluatie van PACE-resultaten
- Open brief van Invest in ME over de PACE-studie aan de redacteur van The Lancet
- Trial by error, vervolgd: Het werk van het PACE-team voor verzekeringsmaatschappijen “houdt geen verband” met PACE. Echt waar?
- In het kielzog van het onderzoek van David Tuller, publiceren de PACE-onderzoekers een follow-upstudie
- ME Association: We betwisten het follow-uprapport van de PACE-studie
- Professor Jonathan Edwards: PACE-studie is “waardeloos”
- Oninterpreteerbaar: Fatale fouten in het PACE follow-uponderzoek van het chronisch vermoeidheidssyndroom
- Waarom de wetenschappelijke wereld het nodig heeft dat de PACE-gegevens worden vrijgegeven
- Reporter hekelt studie naar chronisch vermoeidheidssyndroom: ik stopte bij 14.000 woorden – genoeg was genoeg
- Een “moreel equivalent van oorlog” en de PACE-studie over chronisch vermoeidheidssyndroom
- Waarom ME-patiënten kritisch zijn over de PACE-studie
- Was onafhankelijke peerreview van de papers over de PACE-studie mogelijk?
- James Coyne over de “objectiviteit” van NHS Choices en het belachelijk maken van ME/CVS-patiënten
- Wat er voor nodig is voor Queen Mary om een verzoek om wetenschappelijke gegevens als “ergerlijk” te verklaren
- Update van mijn formeel verzoek voor het vrijgeven van de gegevens van de PACE-studie
- Formeel verzoek aan PLOS One om een Uitdrukking van Bezorgdheid uit te vaardigen voor de PACE-studie
- Waarom ik niet weet hoe PLOS zal reageren op de weigering van de auteurs om de data vrij te geven
- Antwoord van PLOS One op de bezorgdheid over de weigering van King’s College om de PACE-data te delen
- Proffen verzoeken om de gegevens van de PACE-studie
- King’s College London rekt tijd nog wat meer door weigering te herhalen om PACE-onderzoeksdata vrij te geven
- Herkennen wanneer het “beschermen van de privacy van patiënten” louter een excuus is voor het niet delen van de data
- Herzien van de economische analyse van de PACE-studie in PLoS One
- Een inkijk in de aanval op het delen van data
- Trial By Error, vervolgd: vragen voor Dr. White en zijn collega’s van de PACE-studie
- Niet-bekendgemaakte belangenconflicten in reviewprotocol van interventies voor medisch onverklaarde symptomen
- Trial by error, vervolgd: heeft de PACE-studie werkelijk bewezen dat graduele oefentherapie veilig is?
- Trial by error, vervolgd: meer nonsens van The Lancet Psychiatry
- We zijn tenminste niet ergerlijk
- Verdere inzichten in de oorlog tegen het delen van data
- Trial by error, vervolgd: een paar woorden over pesterijen
- Het heroverwegen van het beleid rond het onderzoek naar en de behandeling van ME/CVS
- What About ME? Deel 1: ME-patiënten vragen patiëntenorganisaties kleur te bekennen t.a.v. PACE
- Ook België steunt in open brief de globale oproep om de PACE-data vrij te geven
- Lezing Dr. David Tuller en Prof. Frans Visser tijdens Nederlandse première Forgotten Plague
2 reacties
Ge-wel-dig. Zoveel specialisten …
Ja, dat geeft het gevoel dat we er in de wereld niet alleen voorstaan….
En er komen er nog steeds specialisten bij die dit proces ondersteunen.