Home » Nieuwsartikels » David Tuller » Trial by error, vervolg: Waarom is het “zusteronderzoek” van de PACE-studie “verdwenen” en vergeten?

Trial by error, vervolg: Waarom is het “zusteronderzoek” van de PACE-studie “verdwenen” en vergeten?

Geplaatst door ME-Gids
op 15/11/2015

Laatste bijwerking op 15/11/2015

Bron:

Virology Blog

| 14073 x gelezen

David Tuller, DrPH, 9 november 2015

David Tuller is academisch coördinator van het huidige masterprogramma voor volksgezondheid en journalistiek aan de University of California, Berkeley.

In 2010 publiceerde de BMJ de resultaten van de Fatigue Intervention by Nurses Evaluation (evaluatie van vermoeidheidsinterventie door verpleegkundigen), of FINE. De onderzoekers voor deze begeleidende studie voor PACE, ook gefinancierd door de Medical Research Council, rapporteerden geen voordelen voor ME/CVS-patiënten uit de geteste interventies.

In medisch onderzoek worden ontbrekende resultaten vaak genegeerd ten gunste van spannendere “positieve” resultaten. In lijn hiermee lijkt het FINE-onderzoek te zijn verdwenen uit de publieke discussie over de controversiële resultaten van de PACE-studie. Ik vond het belangrijk om opnieuw de aandacht te richten op deze gerelateerde poging om te bewijzen dat “deconditionering” de oorzaak is van de verwoestende symptomen van ME/CVS. (Dit artikel is ook te lang, maar hopelijk niet zo taai).

Een update over iets anders: Ik wil de PR-manager van Queen Mary University of London bedanken om zijn eerdere stelling te verduidelijken dat ik niet om commentaar van de PACE-onderzoekers had gevraagd voordat Virology Blog mijn verhaal postte. In een e-mail legde hij uit dat hij niet bedoelde te suggereren dat ik geen contact met hem had opgenomen voor interviews. Hij bedoelde alleen, schreef hij, dat ik hem de concepten van mijn posts niet had toegestuurd voor commentaar voorafgaand aan publicatie. Hij verontschuldigde zich voor het misverstand.

Ik accepteer zijn verontschuldiging, dus dat is het einde van de zaak. In mijn antwoord per e-mail echter liet ik hem weten dat ik verbaasd was over de verwachting dat ik het concept zou hebben gedeeld met de PACE-onderzoekers voorafgaand aan publicatie. Ik zou dat niet hebben gedaan of hij mij nu wel of niet de interviews had toegestaan. Dit is journalistiek, niet peer-review. Andere regels.

In 2003 kondigde de Britse Medical Research Council met veel vertoon aan dat zij twee grote studies zou financieren van niet-farmacologische behandelingen voor chronisch vermoeidheidssyndroom. In aanvulling op PACE besloot het instituut om een tweede, kleiner onderzoek te ondersteunen dat “evaluatie van vermoeidheidsinterventie door verpleegkundigen”, of FINE werd genoemd. Vanwege het feit dat de PACE-studie zich richtte op patiënten die gezond genoeg waren om sessies bij te wonen in een kliniek, was de aanvullende FINE-studie ontworpen om behandelingen uit te testen voor meer ernstig zieke patiënten.

(Chronisch vermoeidheidssyndroom staat ook bekend als myalgische encefalomyelitis, CVS/ME, en ME/CVS, hetgeen nu door de Amerikaanse overheid is overgenomen. De Britse onderzoekers van FINE en PACE geven er de voorkeur aan om dit het chronisch vermoeidheidssyndroom te noemen of soms CVS/ME.)

Alison Wearden, een psychologe aan de University of Manchester, was de hoofdonderzoeker van FINE. Zij zat ook in het PACE Trial Steering Committee, en schreef een artikel over FINE voor een van de nieuwsbrieven voor de deelnemers van de PACE-trial. De Medical Research Council en het PACE-team refereerden aan FINE als het “zusteronderzoek” van PACE. De twee studies bevatten dezelfde twee primaire uitkomstmetingen, zelfgerapporteerde vermoeidheid en fysiek functioneren, en gebruikten dezelfde schalen om deze te beoordelen.

De resultaten van FINE werden gepubliceerd in BMJ in april 2010. Echter toen deeerste PACE-resultaten werden gepubliceerd in The Lancet in het daaropvolgende jaar, vermeldden de onderzoekers het FINE-onderzoek niet in de tekst. Het onderzoek is ook nagenoeg genegeerd in het daaropvolgende publieke debat over de resultaten van de PACE-trial en de effectiviteit, of het gebrek daaraan, van de PACE-methode.

Wat is er gebeurd? Waarom is de FINE-studie “verdwenen”?

Het hoofddoel van de FINE-studie was om een behandeling uit te testen voor huisgebonden patiënten die elementen overnam en combineerde van cognitieve gedragstherapie en graduele oefentherapie, de twee revalidatietherapieën die werden uitgetest in PACE. De aanpak, “pragmatische revalidatie” genoemd, werd ook succesvol getest in een kleine studie eerder. Bij FINE waren de onderzoekers van plan om “pragmatische revalidatie” te vergelijken met een andere interventie en met standaardzorg van een huisarts.

Dit is wat de Medical Research Council schreef over de hoofdinterventie in een artikel in haar nieuwsbrief, MRC Network, in de zomer van 2003: “Pragmatische revalidatie… wordt door speciaal getrainde verpleegkundigen gegeven, die de patiënten een gedetailleerde fysiologische verklaring geven van de symptoompatronen. Dit wordt gevolgd door een behandelingsprogramma dat zich focust op graduele inspanning, slaap en ontspanning.”

De tweede interventiegroep kreeg een behandeling die “ondersteunend luisteren” werd genoemd, een aanpak waarbij de patiënt centraal staat met non-directieve counseling. Deze behandeling nam aan dat de patiënten zouden kunnen verbeteren als zij het gevoel hadden dat de therapeut met hen meevoelde, hun zorgen serieus nam en hen toestond om hun eigen benadering te vinden om de ziekte aan te pakken.

De Medical Research Council kende 1,3 miljoen pond [meer dan 1,8 miljoen euro] toe voor de FINE-studie. Het onderzoek werd uitgevoerd in Noordwest-Engeland, met 296 patiënten die gerekruteerd werden uit de eerstelijnszorg. Elke interventie vond plaats over een periode van 18 weken en bestond uit tien sessies – vijf huisbezoeken die maximaal 90 minuten duurden afgewisseld met vijf telefoongesprekken van maximaal 30 minuten.

Zoals in de PACE-studie werden patiënten geselecteerd op basis van de Oxford-criteria voor chronisch vermoeidheidssyndroom, gedefinieerd als de aanwezigheid van zes maanden medisch onverklaarde vermoeidheid, zonder andere vereiste symptomen. De Oxford-criteria hebben veel kritiek gekregen omdat ze heterogene steekproeven opleverden, en een rapport dat dit jaar werd uitgegeven door de National Institutes of Health , heeft aanbevolen de casusdefinitie “terug te trekken” om die reden.

Meer specifieke casusdefinities voor de ziekte vereisten de aanwezigheid van kernsymptomen zoals post-exertionele malaise, cognitieve problemen en slaapstoornissen, in plaats van alleen maar vermoeidheid op zich. Omdat het symptoom dat post-exertionele malaise wordt genoemd, betekent dat patiënten kunnen lijden aan ernstige terugvallen na minimale inspanning, beschouwen veel patiënten en belangenorganisaties het toenemen van activiteit als potentieel gevaarlijk.

Om in aanmerking te kunnen komen voor de FINE-studie moesten deelnemers 70 of minder op 100 scoren op de schaal voor fysiek functioneren, de Medical Outcomes Study 36-item Short Form Health Survey, beter bekend als de SF-36. Zij moesten ook 4 of meer op 11 scoren op de Chalder Fatigue Scale die uit 11 items bestaat, waarbij elk item een score 0 of 1 kreeg. Op de vermoeidheidsschaal betekende een hogere score een grotere vermoeidheid.

Naast andere metingen voegde het onderzoek ook een belangrijke objectieve uitkomst toe – de “tijd om 20 stappen te zetten, (of het aantal stappen die werden gezet, als dit niet wordt bereikt) en de maximum hartslag die wordt bereikt op een steps/stappentest”.

Deelnemers werden beoordeeld op deze metingen bij 20 weken, dit was net na het einde van de behandelingsperiode, en opnieuw op 70 weken, dit was een jaar na het einde van de behandeling. Volgens het protocol van de FINE-studie, gepubliceerd in het tijdschrift BMC Medicine in 2006, “kunnen beoordelingen van uitkomsten op korte termijn bij een chronische gezondheidsaandoening zoals CVS/ME misleidend zijn” en verklaarden de evaluatie op 70 weken als het “primaire uitkomstenpunt.”

Het theoretische model achter de FINE-studie en achter pragmatische revalidatie liep parallel met het PACE- concept. De fysieke symptomen werden verondersteld het resultaat te zijn, niet van een pathologisch ziekteproces maar van “deconditionering” of “ontregeling” die werd veroorzaakt door inactief gedrag, vergezeld van verstoorde slaapcycli en stress. Het inactieve gedrag werd op zichzelf verondersteld door patiënten te worden getriggerd door de “niet-helpende” overtuiging van de patiënten dat zij leden aan een progressieve medische ziekte. Het tegengaan van de deconditionering omvatte het opnieuw verkrijgen van normale slaapcycli, het verminderen van angstniveaus en het voorzichtig verhogen van fysieke inspanning, zelfs als de patiënten huisgebonden bleven.

“De behandeling [pragmatische revalidatie] is gebaseerd op een model dat stelt dat CVS/ME het best wordt begrepen als een gevolg van fysiologische ontregeling die verband houdt met inactiviteit en verstoring van slaap en circadiaanse ritmes,” stelde het protocol van de FINE-studie. “Wij hebben geargumenteerd dat deze aandoeningen…vaak in stand worden gehouden door ziekteovertuigingen die leiden tot het vermijden van inspanning. Het essentiële kenmerk van de behandeling is het verschaffen van een gedetailleerde verklaring voor de symptomen van de patiënten, ingekleed in termen van het fysiologische ontregelingsmodel, waaruit de rationale voortvloeit voor een stapsgewijze terugkeer naar activiteit.”

Op de website van de FINE-studie verklaarde een presentatie uit 2004 over pragmatische revalidatie de ziekte in iets simpeler bewoordingen, en vergeleek het met een “zeer ernstige jetlag”. Na het uitleggen hoe en waarom pragmatische revalidatie tot fysieke verbetering leidde, bood de presentatie dit hoopvolle bericht, vetgedrukt: “Er is geen ziekte – je hebt het recht op volledige gezondheid. Dit is een goednieuwsdiagnose. Zorgvuldig opgebouwde inspanning kan de aandoening omkeren. Ga voor 100% herstel.”

Daarentegen hebben patiënten en belangenbehartigers en vele vooraanstaande wetenschappers de PACE- en FINE-benadering volledig verworpen. Zij geloven dat het bewijs overweldigend in de richting wijst van een immunologische en neurologische stoornis die wordt getriggerd door een initiële infectie of een andere fysiologische klap. Afgelopen maand bekrachtigde de National Institutes of Health deze zienswijze toen het een grote nieuwe stap vooruit aankondigde (nvdr.: vertaling) in het zoeken van biomedische antwoorden op de ziekte, die het instituut aanduidt als ME/CVS.

Zoals in PACE werden de patiënten in het FINE onderzoek verschillende behandelingshandleidingen aangeboden afhankelijk van hun onderszoeksgroep waarin ze ingedeeld waren. De behandelingshandleiding voor pragmatische revalidatie informeerde deelnemers bij herhaling dat de therapie hen kon helpen om beter te worden – zelfs ondanks dat de studie zelf was ontworpen om de effectiviteit van de therapie uit te testen. (In de PACE-trial bevatten de handleiding voor de groepen cognitieve gedragstherapie en graduele oefentherapie ook veel uitspraken die het idee promootten dat de therapieën de ziekte succesvol konden behandelen.)

“Deze brochure is geschreven met behulp van patiënten die een volledig herstel van chronisch vermoeidheidssyndroom hebben meegemaakt,” stelde het pragmatische revalidatiehandboek van FINE op de tweede pagina. “Feiten en informatie die belangrijk voor hen waren in het bereiken van dit herstel zijn toegevoegd.” De handleiding merkte op dat patiënten die geholpen hebben bij het schrijven ervan, behandeld werden in het Universitair Ziekenhuis Royal Liverpool maar voegde niet meer specifieke details toe over hun “volledig herstel” van de ziekte.

Onder de “feiten en informatie” die in de handleiding werden bijgesloten, waren er beweringen dat de studiedeelnemers, in tegenstelling tot dat wat zijzelf misschien geloofden, geen voortdurende virale infectie hadden en “geen onderliggende ernstige ziekte”. De handleiding beloofde hen dat pragmatische revalidatie hen zou kunnen helpen om de ziekte en de deconditionering die de ziekte in stand hield, te overwinnen. “In plaats van dat CVS jou onder controle houdt, kun je beginnen met het terugwinnen van je lichaam en je leven.” stelde de handleiding.

Tenslotte werden deelnemers, net als bij PACE, aangemoedigd om hun overtuigingen over hun aandoening te wijzigen door “de juiste gedachten voor je herstel op te bouwen”. Deelnemers werden gewaarschuwd dat “niet-helpende gedachten” – zoals het idee dat het voortduren van de symptomen de aanwezigheid van een organische ziekte aantoonde en niet kon worden toegeschreven aan deconditionering – “je kan doen afschrikken van delen van het behandelingsprogramma en zo herstel vertragen of verhinderen.”

De handleiding van ondersteunend luisteren promootte niet op dezelfde manier het idee dat “herstel” van de ziekte mogelijk was. Tijdens de sessies, legde de handleiding uit, “zal de luisteraar, jouw therapeut, ondersteuning bieden en je aanmoedigen om manieren te vinden om ermee om te gaan door gebruik maken van je eigen hulpbronnen voor verandering, het beheren van of aanpassen aan moeilijkheden … Zij zal je niet vertellen wat je moet doen, je niet adviseren, coachen of leiden. “

Een kwalitatieve studie over de uitdagingen van het onderzoeksproces van FINE, gepubliceerd door de onderzoekers in het tijdschrift Implementation Science in 2011, wierp nieuw licht op hoeveel het theoretische kader en de behandelingsbenaderingen de patiënten frustreerden en boos maakten. Volgens de interviews met enkele van de verpleegkundigen, verpleegkundige supervisors en deelnemers aan FINE, waren de huisbezoeken vaak vol van spanning over de verschillende percepties over wat de ziekte veroorzaakte en welke interventies konden helpen.

“Bij momenten leidde dit gebrek aan overeenstemming over de aard van de aandoening en gebrek aan acceptatie over de grondgedachte achter de behandeling tot conflicten,” stelden de FINE-onderzoekers in de kwalitatieve paper. “Een bijzonder moeilijke uitdaging in het omgaan met patiënten was voor de verpleegkundigen en hun supervisors het bestieren van de weerstand van patiënten tegen de behandeling.”

Een deelnemer in de pragmatische revalidatiegroep, die het blijkbaar moeilijk vond om te doen wat blijkbaar werd verwacht, schreef deze weerstand toe aan het er op blijven staan dat deconditionering de symptomen veroorzaakte en dat activiteit hen zou doen omkeren. “Als alles wat tussen mij en herstel in stond de reconditionering was, kon ik het uitwerken en doen, maar wat ik heb is niet alleen een reconditioneringsprobleem,” zei de deelnemer. “Ik heb iets waar sprake is van schade is en een compleet gebrek aan kracht dat daadwerkelijk in de spieren gaat zitten en je kunt niet werken met wat je niet hebt in termen van energie.”

Een andere deelnemer in de pragmatische revalidatiegroep was directer: “Ik bleef de hele tijd met haar discussiëren [de verpleegkundige die de behandeling toepaste] omdat ik het niet eens was met wat ze zei,” zei de deelnemer, die uiteindelijk uit de studie afhaakte.

Sommige deelnemers in de groep ondersteunend luisteren stelden zich ook vragen bij de waarde van de behandeling die zij kregen, volgens de studie. “Ik denk vooral dat het eerder lichamelijk was dan iets anders, en ik begrijp niet hoe praten werkelijk, weet je, als het lichamelijk was, iets kan doen,” zei er een.

In feite vervreemdde de theoretische oriëntatie ook enkele toekomstige deelnemers, volgens interviews die de onderzoekers uitvoerden met enkele patiënten die weigerden mee te doen aan het onderzoek. “Het [de PR-interventie] bleef erop aandringen dat er fysiologisch niets mis was,” zei een zo’n patiënt. “Er was niets mis met mijn klieren, er was niets aan de hand, dan dat het gewoon gedeconditioneerde spieren waren. En ik geloofde niet dat … ik kan niet beter worden met een behandeling waar je niet in gelooft.”

Toen de patiënten de therapeutische interventies betwisten of bekritiseerden, ontdekte de studie, voelden de verpleegkundigen soms hun autoriteit en expertise bedreigd. “Zij testen je de hele tijd,” zei een verpleegkundige. Een andere rapporteerde: “Die boosheid… het is erg vermoeiend en demoraliserend.”

Eén verpleegkundige herinnerde zich de moeilijkheden die zij tegenkwam met een bepaalde deelnemer: “Ik ging daar naar toe en zij blokkeerde mij volledig, ze zat met haar armen gevouwen, totale stilte in het huis,” zei de verpleegkundige. “Het was een marteling voor ons allebei.”

Af en toe reageerden de verpleegkundigen zelf op deze moeilijke interacties met vlagen van boosheid gericht tegen de deelnemers, volgens een supervisor.

“Hun frustratie heeft het punt bereikt waar zij min of meer overkookten,” zei de supervisor. “Er is een soort van gevoel dat de patiënt dankbaar zou moeten zijn en jouw advies moet opvolgen, en wat er eigenlijk gebeurt in feite, is dat de patiënt nogal hardnekkig is en er is iets van, weet je, ‘De klootzakken willen niet beter worden.’”

BMJ publiceerde de resultaten van FINE in 2010. De FINE-onderzoekers vonden geen statistisch significante voordelen voor zowel pragmatische revalidatie als ondersteunend luisteren na 70 weken. Ondanks deze nihil resultaten een jaar na het einde van het 18 weken durende traject van de behandeling, toonden de gemiddelde scores van degenen in de groep pragmatische revalidatie bij 20 weken een “klinisch bescheiden” maar statistisch significante afname van vermoeidheid – een vermindering van één punt (plus een beetje) op de 11 punten tellende vermoeidheidsschaal. De lichte verbetering betekende nog steeds dat de deelnemers veel vermoeider waren dan de aanvankelijke toelatingsdrempel voor handicap, en enige voordelen waren niet langer statistisch significant bij de uiteindelijke evaluatie.

Ondanks dat er nul resultaten waren bij 70 weken, legden de auteurs een positieve glans over de resultaten door eerst in de samenvatting te rapporteren dat vermoeidheid “significant was verbeterd” bij 20 weken. Gezien de zeer bescheiden verandering van één punt in de gemiddelde vermoeidheidsscores, was het misschien de bedoeling van de FINE-auteurs om in plaats daarvan te rapporteren dat er een “statistisch significante verbetering” was bij 20 weken – een accurate zin met een iets andere betekenis.

De samenvatting bevatte een ander interessant taalkundig element. Terwijl het onderzoeksprotocol de beoordeling op 70 weken als “het primaire uitkomstenpunt” had aangewezen, stelde de samenvatting van de paper zelf nu dat “de primaire klinische uitkomsten, vermoeidheid en fysiek functioneren waren aan het eind van de behandeling (20 weken) en 70 weken vanaf de rekrutering” .

Na het herdefiniëren van hun primaire uitkomstenpunten om de evaluatie op 20 weken evenals de evaluatie op 70 weken in te voegen, promootte de samenvatting de positieve effecten die op het eerdere punt in het onderzoek werden gevonden als de belangrijkste bevinding van het onderzoek. Pas na het communiceren van de initiële voordelen stelden zij dat deze voordelen voor pragmatische revalidatie later uitsleten. De FINE-paper citeerde geen goedkeuring van een toezichtcommissie voor deze verder uitgebreide interpretatie van de primaire uitkomsten van het onderzoek om de evaluatie op 20 weken in te voegen, noch maakte het melding van de waarschuwing van het protocol ten aanzien van de “misleidende” aard van kortetermijnevaluaties bij chronische gezondheidsaandoeningen.

In feite stelden de onderzoekers binnen de tekst van het paper dat het “vooraf aangegeven uitkomstenpunt” 70 weken was. Maar zij legden niet uit waarom zij besloten om datgene te accentueren in de samenvatting dat niet het vooraf aangeduide was, maar in plaats daarvan een post hoc “primair” uitkomstenpunt – de evaluatie op 20 weken.

Een editoriaal in BMJ dat het FINE-onderzoek vergezelde, accentueerde ook de positieve resultaten bij 20 weken in plaats van het slechte nieuws bij 70 weken. Volgens de ondertitel van het editoriaal heeft de “pragmatische revalidatie een kortetermijnvoordeel, maar ondersteunend luisteren heeft dit niet.” Het editoriaal stelde niet dat dit niet het van te voren aangeduide primaire uitkomstenpunt was. De nihil resultaten voor dat uitkomstenpunt – de beoordeling op 70 weken – werd pas later benoemd in het editoriaal.

Patiënten en belangenbehartigers begonnen al snel kritiek te leveren op het onderzoek in de sectie “snelle reactie” van de BMJ-website, en citeerden daarbij onder andere het theoretische kader ervan, het gebruik van de ruime Oxford-criteria als een casusdefinitie, en het falen om de uitkomsten van de stappentest te verstrekken.

“De gegevens leveren sterk bewijs dat het angst- en deconditioneringsmodel van CVS/ME waarop de studie gestoeld is, ofwel verkeerd is, of, op z’n best, onvolledig,” schreef een patiënt. “Deze resultaten zijn enorm belangrijk omdat zij aantonen dat als er een geneesmiddel voor CVS/ME gevonden moet worden, men verder moet kijken dan het psycho-gedragsmatige paradigma.”

Een andere patiënt schreef dat de studie “een wake-upcall was voor de hele medische gevestigde orde” om de ziekte serieus te nemen. Een voorspelde “dat er zullen zijn die zeggen dat deze studie gefaald heeft omdat de patiënten niet hard genoeg hun best deden.”

Een arts uit Australië probeerde de belangen te verdedigen, niet van de patiënten maar van de Engelse taal, en hekelde daarbij het gebrek aan koppeltekens in de volledige titel van de paper: “Nurse led, home based self help treatment for patients in primary care with chronic fatigue syndrome: randomised controlled trial.”

“Het koppelteken is een koppeling tussen onderdelen van samengestelde woorden om een eenduidige overdracht van gedachten te verzekeren,” zei de dokter. “Ik denk zeker dat dit moet worden gelezen als ‘Nurse-led, home-based, self-help…’

“Tenzij Engels verder zinkt in het grote versagen van ambiguïteit en non-sens [koppelteken in het originele commentaar], mag ik de co-redacteurs van de BMJ smeken om de waakzame waakhonden te zijn van onze moedertaal, die in de handen van een jongere ‘texting’-generatie koers zet naar anarchie.” [Het originele commentaar bevatte niet de verwachte komma tussen ‘taal’ en ‘die’].

In een reactie op de BMJ-website een maand na het publiceren van de studie, rapporteerden de FINE-onderzoekers dat zij een post hoc analyse hadden uitgevoerd met een andere manier van scoren voor de Chalder Fatigue Scale.

In plaats van de antwoorden als 0 of 1 te scoren met behulp van wat een bimodale schaal wordt genoemd, herscoorden zij de gegevens met wat een continue schaal wordt genoemd, met waarden die variëren van 0 tot 3. Het volledige bereik van mogelijke scores liep nu van 0 tot 33, in plaats van 0 tot 11. (Zoals verzameld, konden de gegevens van de Chalder Fatigue Scale gebruikt worden voor beide scoresystemen; echter, de originele toelatingscriteria van 4 op de bimodale schaal zouden vertaald worden in een bereik van 4 tot maximaal 19 op de gereviseerde schaal).

Met de gereviseerde manier van scoren rapporteerden zij nu een “klinisch bescheiden, maar statistisch significant effect” van pragmatische revalidatie bij 70 weken – een afname ten opzichte van baseline van ongeveer 2,5 punten op de schaal van 0 tot 33 schaal. Deze uiteindelijke score vertegenwoordigde enige toename in vermoeidheid vanaf het tussentijdse beoordelingspunt op 20 weken.

In hun commentaar op de website herbevestigden de FINE-onderzoekers nu dat de evaluatie bij 70 weken “ons primaire uitkomstenpunt” was. Deze verklaring hield zich aan het protocol maar verschilde van de suggestie in de BMJ-paper dat de resultaten op 20 weken ook “primaire” uitkomsten vertegenwoordigden. Gezien dat de post hoc herscoring de onderzoekers in staat stelde om statistisch significante resultaten te rapporteren op het eindpunt bij 70 weken is dit zigzaggen terug naar de protocoltaal misschien niet verrassend.

In hun commentaar legden de FINE-onderzoekers ook uit dat zij hun resultaten van de steps/stappentest niet publiceerden – hun enige objectieve meting van fysieke capaciteit – “als gevolg van een significante hoeveelheid ontbrekende gegevens.” Zij leverden geen verklaring voor de missende gegevens. (Een voor de hand liggende mogelijke reden voor de ontbrekende data over een objectieve fitheidstest is dat de deelnemers te ernstig beperkt waren om deze ook maar te kunnen uitvoeren.)

De FINE-onderzoekers behandelden de vraag niet of de titel van hun paper koppeltekens zou moeten gehad hebben.

In de snelle commentaren reageerde Tom Kindlon, een patiënt en belangenbehartiger uit een voorstad van Dublin, op de beslssing van de FINE-onderzoekers om hun nieuwe post hoc analyse van de vermoeidheidsschaal te rapporteren. Hij merkte op dat de onderzoekers zelf het bimodale scoresysteem hadden gekozen voor hun onderzoek in plaats van de continue methode.

“Ik ben er zeker van dat vele farmacologische en niet-farmacologische studies er anders uit zouden kunnen zien als de onderzoekers besloten om een andere scoremethode of schaal te gebruiken op het einde, als de resultaten niet zo indrukwekkend waren als zij hadden gehoopt.” schreef hij. “Maar dat is niet de normale manier waarop de geneeskunde werkt. Dus, terwijl het interessant is dat de onderzoekers deze gegevens hebben gedeeld, denk ik dat de gegevens in het hoofdartikel zouden moeten worden gezien als de belangrijkste gegevens.”

De FINE-onderzoekers hebben een aantal andere papers gepubliceerd die voortvloeien uit hun onderzoek. In een paper uit 2013 over wat de effecten van pragmatische revalidatie teweegbrengen, rapporteerden zij dat er geen verschillen tussen de drie groepen waren ten aanzien van de objectieve meting van fysieke capaciteit, de stappentest, ondanks hun eerdere besluit om de gegevens niet in de BMJ-paper te publiceren.

Wearden zelf presenteerde het onderzoek als een hoogtepunt van haar professionele carrière in een interview uit 2013 voor de website van de School of Psychological Sciences van de University of Manchester. “Ik veronderstel dat hetgeen ik deed, waar ik het meest trots op ben, is dat ik een groot behandelingsonderzoek leidde naar pragmatische revalidatiebehandeling voor patiënten met chronisch vermoeidheidssyndroom,” zei zij in het interview. “Wij voerden deze trial succesvol uit en vonden een behandeling die de patiënten hun vermoeidheid deed verbeteren, dus dat is waarschijnlijk hetgeen waar ik het meest trots op ben.”

Het interview maakte geen melding van het feit dat de verbetering op 20 weken kortdurend was totdat de onderzoekers een post hoc analyse uitvoerden en de vermoeidheidsschaal herscoorden.

Het Science Media Center, een zelfbenoemde “onafhankelijke” leverancier van informatie over wetenschap en wetenschappelijk onderzoek aan journalisten, heeft consistent interesse getoond in onderzoek naar wat zij CVS/ME noemt. Het hield een persconferentie voor de eerste PACE-resultaten die in The Lancet in 2011 werden gepubliceerd, en heeft meegeholpen aan de release van de achtereenvolgende studies van het PACE-team.

Echter, het Science Media Center lijkt niets te hebben gedaan om bekendheid te geven aan de publicatie van de FINE-trial in 2010, ondanks hun interesse in het onderwerp. Een zoektocht op de website van het centrum naar de hoofdonderzoeker van FINE, Alison Wearden, leverde geen resultaten op. En een zoektocht naar CVS/ME toonde aan dat de eerste studie dat omarmd werd door de publiciteitsmachine van het centrum de Lancet-paper uit 2011 was.

Dat zou kunnen helpen verklaren waarom de FINE-studie zowat genegeerd werd door de media. Een zoektocht op de LexisNexis-database naar “PACE trial” en “chronisch vermoeidheidssyndroom” leverden 21 “kranten”artikelen op (ik gebruik de “aanhalingstekens” hier omdat ik niet weet of dat aantal artikelen bevat op krantenwebsites die niet verschenen in het gedrukte product; de juistheid van het aantal is sowieso twijfelachtig omdat de lijst niet de twee PACE-gerelateerde artikelen die ik voor de The New York Times schreef, bevatte).

Zoekopdrachten in de database die “chronisch vermoeidheidssyndroom” combineerden met ofwel “FINE trial” ofwel “pragmatische revalidatie” leverden geen resultaten op. (Ik gebruikte de versie van LexisNexis Academic die beschikbaar is voor mij via het bibliotheeksysteem van de University of California.)

Andere onderzoekers hebben eveneens weinig aandacht besteed aan de FINE-studie, vooral in vergelijking met de PACE-studie. Volgens Google Scholar is de paper van 2011 in The Lancet 355 keer geciteerd. De FINE-paper van 2010 in BMJ daarentegen is slechts 39 keer geciteerd.

De PACE-onderzoekers hebben waarschijnlijk deze virtuele verdwijning van de FINE-trial verergerd, door hun beslissing om het niet te noemen in hun paper in The Lancet, ondanks de langdurige status als “zusteronderzoek” en de relevantie van de bevindingen voor hun eigen onderzoek naar cognitieve gedragstherapie en graduele oefentherapie. De PACE-onderzoekers hebben hun redenen voor het negeren van de FINE-studie niet uitgelegd. (Ik schreef erover in mijn artikel op Virology Blog, maar in hun reactie maakten de PACE-auteurs er geen melding van.)

Deze afwezigheid is in het bijzonder opvallend in het licht van het besluit dat door de PACE-onderzoekers werd genomen, om hun eigen protocolmethode van het beoordelen van de Chalder Fatigue Scale te laten vallen. In het protocol was hun primaire vermoeidheidsuitkomst gebaseerd op bimodale scoring op de vermoeidheidsschaal met 11 items. Het protocol bevatte continue scoring op de vermoeidheidsschaal, met de schaal van 0 tot 33, als een secondaire uitkomst.

In het PACE-paper zelf kondigden de onderzoekers aan dat zij de bimodale scoring hadden laten vallen ten gunste van de continue scoring “om onze hypotheses gevoeliger te kunnen testen op effectiviteit.” Zij legden niet uit waarom zij simpelweg niet de bevindingen aanleverden onder beide scoringmethodes, aangezien de gegevens – zoals verzameld – beide analyses toestonden. Zij haalden ook geen referenties aan om deze beslissing midden in het onderzoek te ondersteunen, noch legden zij uit wat de aanleiding ertoe was.

Zij maakten zeer zeker geen melding van het feit dat het “zusteronderzoek” van PACE, het FINE-onderzoek, nul resultaten had gerapporteerd op het eindpunt van 70 weken – het is te zeggen, totdat de onderzoekers de gegevens opnieuw gescoord hadden met behulp van een continue schaal in plaats van de bimodale schaal die in de originele paper werd gebruikt.

De drie hoofdonderzoekers van PACE – psychiater Peter White en Michael Sharpe, en gedragspsycholoog Trudie Chalder – reageerden niet op een e-mailverzoek voor commentaar op de reden waarom hun Lancet-paper geen melding maakte van de FINE-studie, vooral met betrekking tot hun post hoc beslissing om de scoringsmethode van de vermoeidheidsschaal te veranderen. Redacteur van The Lancet, Richard Horton, reageerde ook niet op een e-mailverzoek voor een interview over de vraag of hij geloofde dat de Lancet-paper de informatie over de FINE-studie en hun resultaten zou moeten hebben ingesloten.

Update 9 november 2015 10:46 PM: Volgens een lijst van gepubliceerde en in ontwikkeling zijnde papers op de website van de FINE-studie, werd de hoofdstudie van FINE geweigerd door The Lancet voordat het werd geaccepteerd door BMJ, wat suggereert dat het tijdschrift op zijn minst op de hoogte was van de studie voordat het de PACE-studie publiceerde. Dat werpt verdere vragen op over de afwezigheid van enige vermelding van FINE en hun ontbrekende resultaten in de tekst van de PACE-paper.