Julie Rehmeyer en David Tuller DrPH, Virology Blog, 7 januari 2016
Julie Rehmeyer is een journaliste en is Ted Scripps Environmental Journalism Fellow aan de Universiteit van Colorado, Boulder, die uitgebreid over ME/CVS heeft geschreven.
David Tuller is een academisch coördinator van de masteropleidingen in volksgezondheid en journalistiek aan de universiteit van Californië, Berkeley.
Julie Rehmeyer, vriendin en collega van mij, sluit bij mij aan voor deze aflevering van onze voortdurende saga. In mijn eerste serie heb ik slechts kort gesproken over de gegeneraliseerde claim van veiligheid van de PACE-studie. Hier gaan we dieper in op dit belangrijke aspect van de studie, wat ingewikkeld is en een diepe duik in technische details vraagt. Sorry daarvoor, maar de claim heeft te veel gevolgen om te negeren.
Een van de belangrijkste en meest controversiële claims van de PACE-studie was dat graduele oefentherapie veilig is voor patiënten met het chronisch vermoeidheidssyndroom (of ME/cvs, zoals de overheidsinstanties van de Verenigde Staten het nu noemen).
“Als deze behandeling door opgeleide mensen op de juiste manier uitgevoerd wordt, is deze werkelijk veilig en maakt een erg goede kans om [patiënten] winst op te leveren,” vertelde Michael Sharpe, een van de hoofd PACE-onderzoekers, aan National Public Radio in 2011, kort nadat The Lancet de eerste resultaten had gepubliceerd.
Maar voor velen in de ME/cvs-gemeenschap gaat deze veiligheidsclaim in tegen de essentie van de ziekte. Het kenmerk van het chronisch vermoeidheidssyndroom, ondanks de naam, is eigenlijk niet vermoeidheid, maar het onvermogen van het lichaam om te veel inspanning te verdragen – een fenomeen dat gedocumenteerd is in inspanningsstudies. Alle andere symptomen, zoals slaapstoornissen, cognitieve beperkingen, problemen met bloeddrukregulatie en spierpijn, worden verergerd door de fysieke of mentale activiteit. Een rapport van het Institute of Medicine heeft dit jaar zelfs aanbevolen dat de ziekte hernoemd zou worden om dit centrale probleem te benadrukken, waarbij men koos voor de naam “systemische inspanningsintolerantieziekte” of SEID [SIIZ].
Een zorgvuldige analyse toont aan dat de pogingen van de PACE-onderzoekers om veiligheid aan te tonen evenzeer vol fouten zaten als hun pogingen om werkzaamheid te bewijzen. Echter, terwijl de rapporten van de studie voldoende informatie gaven om vast te stellen dat de behandelingen niet effectief waren (ondanks de claims van succes en “herstel”), gaven zij niet voldoende informatie om vast te stellen of zij veilig waren (ook ondanks hun claims). We weten het eenvoudigweg niet.
“Ik zou zeer sceptisch zijn in het aanbevelen van de gegeneraliseerde uitspraak dat GET veilig is,” zegt Bruce Levin, een biostatisticus aan de Columbia University, die de PACE-studie beoordeeld heeft en andere methodologische aspecten onverdedigbaar vond. “Het gezegde dat afwezigheid van bewijs geen bewijs is van afwezigheid, is hier van toepassing. Het is echt moeilijk om deze resultaten te interpreteren.”
Het evalueren van de veiligheidsclaims van het PACE-team is van cruciaal belang, omdat de overtuiging dat graduele oefentherapie veilig is, enorme consequenties heeft gehad voor patiënten. In het Verenigd Koninkrijk wordt graduele oefentherapie aanbevolen voor alle mild tot matig zieke ME/CVS-patiënten door het National Institute of Health and Care Excellence, dat sterk van invloed is op behandeling in het hele land. In de VS bevelen de Centers for Disease Control and Prevention ook graduele oefentherapie aan. (nvdr. net als in België en Nederland)
Inspanningsintolerantie – ook “postexertionele malaise” genoemd – brengt ME/cvs patiënten in een moeilijk parket: ze willen zo veel als ze kunnen doen, als zij er toe in staat zijn, maar niet zo veel dat ze zichzelf later zieker maken. Onder elkaar hebben zij een strategie uitgewerkt om dat te bereiken, die ze “pacing” noemen. Omdat hun energieniveaus wisselen, monitoren ze zorgvuldig hoe ze zich voelen en passen hun activiteiten aan om binnen de “energie-enveloppe” van de dag te blijven. Dit vereist gevoelige afstemming op hun symptomen, om de vroege signalen van verergering op te pikken en te vermijden om over hun grenzen te gaan.
Maar volgens de hypothese achter de PACE-studie, is deze benadering volkomen fout. Omdat de onderzoekers geloven dat fysieke deconditionering in plaats van een organische ziekte de vele symptomen in stand houdt, theoretiseren zij dat de sleutel tot beter worden was om doelbewust de huidige grenzen te overschrijden en geleidelijk aan het lichaam te trainen om zich aan te passen aan een hoger niveau van activiteit. In plaats van gevoelig afgestemd te zijn op symptomen, zouden patiënten deze moeten negeren, met het argument dat zij geobsedeerd zijn geraakt door de sensaties die de meeste mensen normaal zouden vinden. Elke vermeerdering van symptomen door inspanning werd uitgelegd als verwacht, voorbijgaand en onbelangrijk – het resultaat van de huidige toestand van zwakte van het lichaam, niet van een onderliggende ziekte.
Veel patiënten in het Verenigd Koninkrijk hebben deze theorie uitgeprobeerd, omdat graduele oefentherapie, of GET, een van de weinige therapieën is, die hier voor patiënten beschikbaar is. En patiëntenrapportages over deze benadering zijn erg, erg slecht. In mei 2015 bracht de ME Association, een Britse belangenvereniging, een enquête uit van de ervaringen van de patiënten met GET, cognitieve gedragstherapie en pacing. De resultaten suggereerden dat GET veruit de gevaarlijkste was. Van de patiënten die GET kregen, zei 74% dat het hen had doen verslechteren. Daarentegen zei 18% dat zij verslechterden na cognitieve gedragstherapie en slechts 14% na pacing.
Het onderzoek staat vol met rapportages vergelijkbaar met deze: “Mijn toestand ging sterk achteruit, waardoor ik vrijwel huisgebonden werd, en breng daarbij het grootste deel van mijn dag in bed door met veel pijn en met extreme vermoeidheid.”
Anekdotische rapporten leveren echter niet het bewijs van een gerandomiseerde klinische studie. Dus dit was een van de centrale punten die op het spel stond bij de PACE-studie: is het veilig voor patiënten om hun activiteit te verhogen volgens een vast schema terwijl zij hun symptomen negeren?
In het artikel uit 2011 in The Lancet met de eerste PACE-resultaten, rapporteerden de onderzoekers dat 8% van alle deelnemers een “ernstige achteruitgang” ervoer en minder dan 2% ervoer een “ernstige ongewenst effect” in de loop van het jaar, zonder significante verschillen tussen de groepen van de studie.
Om een “ernstige achteruitgang” te hebben moesten de scores voor fysiek functioneren van de patiënten tenminste 20 punten lager zijn en moesten ze rapporteren dat hun algehele gezondheid “veel slechter” of “erg veel slechter” was gedurende twee achtereenvolgende onderzoeksperiodes (op een totaal van drie).
Om een “ernstige bijwerking” te hebben, moest de patiënt een aanhoudende “ernstige, d.w.z. significante achteruitgang” ervaren, die niet gedefinieerd was, of een belangrijke gezondheidsgerelateerde gebeurtenis meemaken, zoals ziekenhuisopname of zelfs dood. Bovendien moest een dokter bepalen dat de gebeurtenis rechtstreeks veroorzaakt werd door de behandeling – een beslissing die werd genomen nadat de dokter werd verteld in welke groep van de studie de patiënt had deelgenomen.
Later werden resultaten m.b.t. “veiligheid” gepubliceerd in een artikel uit 2014 in het Journal of Psychosomatic Research. En deze paper onthulde een belangrijk detail dat niet werd genoemd in de paper in The Lancet: de zes centra door heel Engeland die deelnamen aan de studie, lijken de methoden voor het inschatten van de veiligheid verschillend te hebben toegepast. Dat roept vragen op over hoe de resultaten te interpreteren en of de algehele claims van “veiligheid” voor waar aangenomen kunnen worden.
Naast dat probleem, is er een groot probleem met het rapporteren door de PACE-onderzoekers van de schade door inspanning, dat het lijkt alsof deelnemers mogelijk eigenlijk niet veel inspanning hebben gedaan. Terwijl de onderzoekers het ambitieuze doel stelden dat deelnemers zich ten minste 30 minuten lang, vijf keer per week, zouden inspannen, gaven zij geen informatie over hoeveel inspanning de deelnemers in werkelijkheid deden.
De objectieve uitkomsten van de studie suggereren dat het misschien niet veel geweest is. De getrainde patiënten waren slechts in staat om 11% verder te lopen in een wandeltest aan het eind van de studie dan de patiënten die zich niet hadden ingespannen. Zelfs met deze minimale verbetering waren de deelnemers nog steeds ernstig geïnvalideerd, met een slechtere prestatie dan patiënten met chronisch hartfalen, ernstige multiple sclerose of chronische obstructieve pulmonaire ziekte [COPD].
Daarbovenop voltooiden bijna een derde van degenen in de GET-groep die andere onderdelen van de studie voltooiden, nooit de finale wandeltest. Als zij dit niet konden omdat zij te ziek waren, zou dat de resultaten scheef kunnen trekken. Verder lieten de deelnemers aan GET helemaal geen verbetering zien op een steptest die werd ontworpen om de fitheid te meten. Verondersteld dat de theorie van de studie correct was, dat patiënten aan deconditionering leden, zouden de patiënten die in staat waren geweest om zich in te spannen, fitter moeten geworden zijn en beter gepresteerd hebben op deze testen.
Tom Kindlon, een langdurig zieke patiënt en een expert op het gebied van klinisch onderzoek, suggereert dat zelfs als degenen in de inspanningsgroep meer graduele oefening presteerden onder leiding van therapeuten van de studie, zij mogelijk simpelweg hebben bezuinigd op andere activiteiten om dit te compenseren, zoals ontdekt is in andere studies naar GET. Hij stelt ook dat de therapeuten in de studie mogelijk voorzichtiger waren dan therapeuten in de dagelijkse praktijk.
“In de PACE-studie was er veel meer aandacht voor het probleem van veiligheid [dan in eerdere studies naar graduele oefentherapie], met veel grotere opvolging van schadelijke effecten,” zegt Kindlon, die een analyse publiceerde van het rapporteren van schade bij studies naar graduele oefentherapie bij ME/cvs, waaronder PACE. “In dit scenario lijkt het nogal plausibel dat degenen die de studie leiden en de artsen erg voorzichtig zouden zijn met het dwingen van deelnemers om zich te blijven inspannen als zij toenemende symptomen hadden, omdat dit de kansen zou kunnen doen toenemen dat dergelijke therapieën schadelijke effecten zouden veroorzaken.”
Hadden de onderzoekers zich aan hun originele plan gehouden, dan zouden wij meer bewijs hebben om de activiteitenniveaus van de deelnemers mee te evalueren. Aanvankelijk zouden de deelnemers een enkelband ter grootte van een polshorloge gaan dragen, ook een actometer genoemd, te vergelijken met een FitBit. Dat zou meten hoeveel stappen zij op een week genomen hebben aan het begin van de studie en op een week aan het einde van de studie.
Een substantiële toename in het aantal stappen in de loop van de studie zou zeker vastgesteld hebben dat de deelnemers trainden en dat zij andere activiteiten niet verminderden om dat te doen.
Maar bij het beoordelen van het studieprotocol van PACE, dat in 2007 werd gepubliceerd, merkte Kindlon tot zijn verrassing op dat de onderzoekers dit plan hadden laten varen. In plaats daarvan vroegen zij de deelnemers om de actometers alleen aan het begin van de studie te dragen, maar niet aan het eind. Kindlon postte een commentaar op de website van het vakblad waarbij hij deze beslissing betwijfelde. Hij maakte duidelijk dat in voorgaande studies naar graduele oefentherapie actometermetingen aantoonden dat patiënten niet meer bewogen, zelfs als zij rapporteerden dat zij zich beter voelden. Derhalve verhoogde het “trainingsprogramma” in dat geval in feite niet hun algehele activiteitenniveaus.
In een geposte reactie legden White en zijn collega’s uit dat zij “besloten dat een test die vereiste dat deelnemers een week lang een actometer rond hun enkel zouden dragen, een te grote last zou zijn aan het eind van de studie.” Echter, zij hadden de actometer behouden als een nulmeting aan de start, zo schreven zij, om te testen als een “moderator van uitkomsten” – dat betekent, om factoren te bepalen die voorspelden welke deelnemers zouden verbeteren. De onderzoekers merkten ook op dat de studie andere objectieve uitkomstmetingen bevatte. (Vervolgens wezen zij de relevantie van deze objectieve metingen af nadat zij er niet in waren geslaagd om werkzaamheid aan te tonen).
Dat antwoord hield geen steek volgens Kindlon. “Zij vinden het duidelijk niet zo’n grote last dat zij het helemaal laten vallen aangezien zij het bij patiënten voor de start gebruikten,” schreef hij in een daaropvolgende commentaar. “Als zij het gevoel hebben dat het zo’n grote last was, dan moet je het wellicht helemaal laten wegvallen.”
De andere grote fouten die het onmogelijk maken om de validiteit van hun veiligheidsclaims in te schatten, houden verband met de fouten die de PACE-studie als geheel beïnvloedden. In het bijzonder de problemen die gerelateerd zijn aan vier onderwerpen, beïnvloedden hun methoden voor het rapporteren van schade: de casusdefinitie, veranderingen in uitkomstmetingen nadat de studie begon, gebrek aan blindering, en het aanmoedigen van deelnemers om symptomen niet serieus te nemen in een studie die berustte op subjectieve eindpunten.
Ten eerste was de primaire casusdefinitie van de studie voor het identificeren van deelnemers, de Oxford-criteria genaamd, extreem breed; de definitie vereiste slechts 6 maanden van medisch onverklaarde vermoeidheid, zonder andere verplichte symptomen. 16% van de deelnemers had immers niet eens inspanningsintolerantie – nu erkend als het primaire symptoom van ME/cvs – en derhalve valt niet te verwachten dat zij aan ernstige verergeringen zouden lijden door inspanning. De studie gebruikte twee aanvullende casusdefinities om subgroepanalyses te kunnen uitvoeren, maar zij maakten m.b.t. schade geen onderscheid tussen welke van de definities was gebruikt. Dus weten we niet of de deelnemers die voldeden aan een van de striktere definities, meer terugvallen hadden als gevolg van de inspanning.
Ten tweede, nadat de studie begon, scherpten de onderzoekers hun definitie van schade verder aan, net zoals zij hun methodes ter beoordeling van verbetering versoepeld hadden. In het protocol bijvoorbeeld kwalificeerden een sterke daling in fysiek functioneren sinds het vorige onderzoek, of een lichte verslechtering van de gerapporteerde algehele gezondheid, beide als “ernstige achteruitgang”. Echter, zoals in The Lancet gerapporteerd, moest de sterke daling in fysiek functioneren bij twee van de drie beoordelingen van de studie volgehouden worden in plaats van alleen sinds de vorige beoordeling. En gerapporteerde algehele gezondheid moest “veel slechter” of “heel veel slechter” zijn en niet een beetje slechter, De onderzoekers veranderden ook hun protocoldefinitie van een “ernstige ongewenste reactie,” waarbij ze die strenger maakten.
Het derde probleem was dat de studie ongeblindeerd was, zodat zowel de deelnemers als de therapeuten wisten welke behandeling werd toegediend. Veel deelnemers waren zich er waarschijnlijk van bewust dat de onderzoekers zelf voorstander waren van graduele oefentherapie en een andere behandeling, cognitieve gedragstherapie, waarbij ook het verhogen van activiteitenniveaus betrokken was. Van dergelijke informatie is in andere studies aangetoond dat deze leidt tot inspanningen om mee te werken, die in dit geval zou kunnen leiden tot verminderde rapportage van schade.
En tot slot waren de therapeuten expliciet geïnstrueerd om de patiënten te overhalen in de groepen graduele oefentherapie en cognitieve gedragstherapie om “vermeerdering van de symptomen op te vatten als een natuurlijke reactie op toegenomen activiteit” – een directe aanmoediging om potentiële signalen van fysiologische achteruitgang te bagatelliseren. Omdat de onderzoekers afhankelijk waren van zelfrapportage over veranderingen in functionaliteit om schade te beoordelen, konden deze therapeutische suggesties de uitkomsten beïnvloed hebben.
“Artsen of patiënten kunnen uit dit onderzoek niet concluderen dat het veilig is om deel te nemen aan graduele oefenprogramma’s,” zegt Kindlon. “Wij weten simpelweg niet hoeveel activiteit uitgevoerd werd door individuele deelnemers in deze studie en onder welke omstandigheden; noch weten wij wat het effect was op degenen die wel probeerden om zich aan de programma’s te houden. “
© Julie Rehmeyer en David Tuller, Virology Blog. Vertaling Meintje, redactie Zuiderzon en Abby, ME-gids.
Lees ook
- Trial by error: de verontrustende zaak van de PACE-studie over ME/CVS (1)
- Trial by error: de verontrustende zaak van de PACE-studie over ME/CVS (2)
- Trial by error: de verontrustende zaak van de PACE-studie over ME/CVS (3)
- Onderzoekers van de PACE-studie antwoorden David Tuller
- David Tuller reageert op de PACE-onderzoekers
- Petitie: Misleidende claims van PACE-studie moeten teruggetrokken worden
- Trial by error, vervolgd: heeft de PACE-studie echt een “strikt criterium” voor herstel toegepast?
- Trial by error, vervolg: Waarom is het “zusteronderzoek” van de PACE-studie “verdwenen” en vergeten?
- Overheid beveelt vrijgave van de gegevens van de PACE-studie
- Proffen schrijven open brief aan The Lancet en vragen herevaluatie van PACE-resultaten
- Open brief van Invest in ME over de PACE-studie aan de redacteur van The Lancet
- Trial by error, vervolgd: Het werk van het PACE-team voor verzekeringsmaatschappijen “houdt geen verband” met PACE. Echt waar?
- In het kielzog van het onderzoek van David Tuller, publiceren de PACE-onderzoekers een follow-upstudie
- ME Association: We betwisten het follow-uprapport van de PACE-studie
- Professor Jonathan Edwards: PACE-studie is “waardeloos”
- Oninterpreteerbaar: Fatale fouten in het PACE follow-uponderzoek van het chronisch vermoeidheidssyndroom
- Waarom de wetenschappelijke wereld het nodig heeft dat de PACE-gegevens worden vrijgegeven
- Reporter hekelt studie naar chronisch vermoeidheidssyndroom: ik stopte bij 14.000 woorden – genoeg was genoeg
- Een “moreel equivalent van oorlog” en de PACE-studie over chronisch vermoeidheidssyndroom
- Waarom ME-patiënten kritisch zijn over de PACE-studie
- Was onafhankelijke peerreview van de papers over de PACE-studie mogelijk?
- James Coyne over de “objectiviteit” van NHS Choices en het belachelijk maken van ME/CVS-patiënten
- Wat er voor nodig is voor Queen Mary om een verzoek om wetenschappelijke gegevens als “ergerlijk” te verklaren
- Update van mijn formeel verzoek voor het vrijgeven van de gegevens van de PACE-studie
- Formeel verzoek aan PLOS One om een Uitdrukking van Bezorgdheid uit te vaardigen voor de PACE-studie
- Waarom ik niet weet hoe PLOS zal reageren op de weigering van de auteurs om de data vrij te geven
- Antwoord van PLOS One op de bezorgdheid over de weigering van King’s College om de PACE-data te delen
- Proffen verzoeken om de gegevens van de PACE-studie
- King’s College London rekt tijd nog wat meer door weigering te herhalen om PACE-onderzoeksdata vrij te geven
- Herkennen wanneer het “beschermen van de privacy van patiënten” louter een excuus is voor het niet delen van de data
- Herzien van de economische analyse van de PACE-studie in PLoS One
- Een inkijk in de aanval op het delen van data
- Trial By Error, vervolgd: vragen voor Dr. White en zijn collega’s van de PACE-studie
- Niet-bekendgemaakte belangenconflicten in reviewprotocol van interventies voor medisch onverklaarde symptomen
- What About ME? Deel 1: ME-patiënten vragen patiëntenorganisaties kleur te bekennen t.a.v. PACE
- Ook België steunt in open brief de globale oproep om de PACE-data vrij te geven
