Trial by error, vervolgd: mijn vragen voor de hoofdredacteur van The Lancet, Richard Horton

David Tuller, DrPH, 1 september 2016

In januari heb ik een lijst van vragen gepost die ik nog steeds aan de auteurs van de PACE-studie wilde vragen, die herhaaldelijk mijn verzoeken geweigerd hebben om hen te interviewen over hun ethische en methodologische betwiste studie. Richard Horton, hoofdredacteur van The Lancet, weigerde evenzo om met mij te praten, en negeerde mijn e-mails die om commentaar vroegen over het initiële onderzoek, dat in oktober vorig jaar op Virology Blog gepost werd, evenals voor verschillende vervolgartikels. Nu heeft Dr. Horton heeft nog meer inspanning gedaan om de potjes van de controverse dicht te houden door een brief te verwerpen waar hij persoonlijk om gevraagd heeft – een grote inbreuk op professionele hoffelijkheid tegenover de 43 gewaardeerde onderzoekers en artsen die getekend hebben.

Zoals Dr. Racaniello deze week op Virology Blog uitlegde, stuurde hij in maart een brief in namens de groep, in antwoord op een uitdrukkelijke uitnodiging van Dr. Horton. De uitnodiging kwam vlak nadat Virology Blog een open brief gepost heeft, op basis van mijn onderzoek, die de grote misstappen in de studie geschetst heeft. Dr. Racaniello veronderstelde uit de bewoording van Dr. Hortons uitnodiging dat de brief daadwerkelijk gepubliceerd zou worden, net als de andere ondertekenaars. Na beledigd te zijn door The Lancet, heeft Racaniello uiteindelijk maandag [29 augustus 2016] de brief op PubMed Commons gepost. Hij noemde de PACE-trial ook “bedrog” (Ik heb het “rotzooi” genoemd. Ik heb het ergens misschien ook als “hondenstront” genoemd, maar ik ben niet zeker.)

Door het afwijzen van de brief waar hij zelf om verzocht heeft, leek Dr. Horton zeker en vast te proberen de groeiende publieke controverse over PACE en zijn aanbevelingen dat graduele oefentherapie en cognitieve gedragstherapie effectieve behandelingen voor chronische vermoeidheidssyndroom (of myalgische encefalomyelitis, CVS, ME, CVS/ME, of ME/CVS of een andere naam), de kop in te drukken. Maar de inspanning van The Lancet om PACE af te schermen, is ten dode opgeschreven, niet alleen omdat de studie zo slecht is omdat de nieuwe wetenschappelijke bevindingen een volledig ander beeld van de ziekte presenteren. Maandag [29 augustus 2016] rapporteerde een paper in Proceedings of the National Academy of Sciences specifieke patronen van metabolieten in het plasma van ME/CVS-patiënten – een belangrijke bevinding die, als die bevestigd wordt, uiteindelijk tot diagnostische testen kan leiden. De paper in PNAS en ander recent onderzoek ondersteunt de conclusie van rapporten vorig jaar van zowel het Institute of Medicine en de National Institutes of Health: ME/CVS is een verwoestende fysiologische ziekte.

In januari jl. blogde Andrew Gelman, die professor statistiek is aan Columbia, over de schade die Dr. Horton al toebracht aan zijn tijdschrift door geen gehoor te geven aan de ernstige vragen die ernstige critici over PACE opwierpen. De al langer bestaande claim van de PACE-auteurs, The Lancet en de andere verdedigers van de studie – dat de tegenstanders een kleine kliek van irrationele, gevaarlijke, en anti-psychiatrische patiënten waren – bleek vals te zijn. De PACE-auteurs, The Lancet en hun collega’s hanteerden dit verhaal al jaren om degene die studie betwistten, in diskrediet te brengen. Tot hun ongenoegen werkt deze tactiek niet langer.

De beslissing van The Lancet om de brief vanop Virology Blog te verwerpen, zal alleen maar de groeiende reputatieschade over de kwestie verergeren. Het lijkt ook zeer kortzichtig in het licht van de krachtige beslissing van de rechtbank afgelopen maand die Queen Mary University of London, de professionele thuis van de hoofdonderzoeker van de PACE-studie Peter White, oplegde om de ruwe studiedata vrij te geven. Dat zou anderen toelaten om te bepalen of de PACE-onderzoekers hun beoordelingsstrategieën van de resultaten veranderen om meer kans te krijgen dat de resultaten gepubliceerd raakten in The Lancet en andere tijdschriften. (Het antwoord zou niemand mogen verbazen, behalve degene die in een extreme fase van ontkenning zitten.)

De beslissing betrof een Verzoek om Vrijheid van Informatie die twee jaar geleden ingediend werd door Alem Matthees, een Australische patiënt. Aangezien de gepubliceerde resultaten niet de resultaten bevatten volgens de beoordelingsmethode die in het protocol van de PACE-studie beschreven werden, wilde Matthees de noodzakelijke data om deze resultaten voor de twee primaire uitkomsten van vermoeidheid en fysiek functioneren te berekenen, evenals voor de originele definitie van “herstel”. In oktober vorig jaar vond de Information Commissioner’s Office, een onafhankelijke instantie, dat QMYL geen grond had om te weigeren om de data te verstrekken. QMUL ging in beroep tegen deze uitspraak in de Rechtbank van Eerste Aanleg, die het recente besluit uitgevaardigd heeft.

Het Britse medisch-academisch-media-establishment heeft volledig de onbetrouwbare bevindingen van de PACE-studie onderschreven en de ongefundeerde claims van de auteurs geaccepteerd dat ze onderwerpen zijn aan een gecoördineerde campagne van bedreigingen en pesterijen. Daarentegen toonde de rechtbank een verfrissende onwil aan om het spel mee te spelen. De rechtbank heeft in niet mis te verstane taal de misleidende argumenten onderuitgehaald die de universiteit opwierp in een poging om de data te beschermen tegen publieke bekendmaking.

De kans dat een deelnemer zou of zou kunnen geïdentificeerd worden uit de geanonimiseerde data was “uiterst klein”, vond de rechtbank. De beoogde scenarios door de expert in databeveiliging van QMUL, die vergezochte strategieën schetste dat “activistische” patiënten ernaar zouden kunnen streven om de namen te achterhalen en dan de studiedeelnemers te lastig te vallen, waren “schromelijk overdreven”, schreef de rechtbank. In feite, zo merkte de rechtbankt op, was het enige incident van “pesterijen” bewezen door het ervaren juridisch team van QMUL dat iemand ergens een keer Trudie Chalder gehekeld heeft, een hoofdonderzoeker van PACE die zelf ook getuigd heeft op een zitting in de rechtbank. (Ik heb ook enkele bedenkingen bij de getuigenis van Dr. Chalder, maar zal deze voor een andere keer houden.)

In tegenstelling tot de portrettering van de PACE-tegenstanders door QMUL, citeerde de rechtbank de open brief van Virology Blog aan The Lancet als bewijs van een degelijk wetenschappelijk debat, en merkte hierbij op dat “de identiteit van degene die het onderzoek in vraag stellen…impressionant was.” De rechtbank merkte ook op dat de beslissing van QMUL om data te delen met bevriende onderzoekers maar niet met anderen, de indruk heeft gecreëerd dat ze uit eigenbelang handelden, niet uit principe. “Er is een sterke publieke interesse in het vrijgeven van de data gezien de aanhoudende academische interesse zo lang nadat het onderzoek gepubliceerd was en met schijnbare tegenzin van Queen Mary University om andere academici te betrekken waarvan zij dachten dat ze trachten hun bevindingen te betwisten,” verklaarde de rechtbank in de beslissing.

De PACE-auteurs, QMUL, Dr. Horton en The Lancet werken het voor de hand liggende tegen, ten koste van miljoenen zieke patiënten. Hoewel Dr. Horton mij nooit een interview zal verlenen, wil ik enkele vragen belichten die ik heb over zijn acties, beweringen en gedachten, voor het geval iemand de kans krijgt om met hem te praten. Deze lijst vragen is zeker niet limitatief, maar het is een redelijke start.

Dus, Dr. Horton – Hier is wat ik u zou willen vragen:

1. Gaat u akkoord dat de uitnodiging dat u naar Dr. Racaniello gestuurd heeft, zeker impliceerde, zelfs als het niet expliciet beloofde, dat The Lancet de brief zou publiceren? Aangezien de brief die door Dr. Racaniello ingestuurd werd namens hemzelf en 42 andere deskundigen, de punten weerspiegelden die in de open brief op Virology Blog gemaakt werden, die tot uw uitnodiging leidden, wat heeft u van gedachten doen veranderen of het iets toevoegde aan het debat? Aangezien u persoonlijk de brief van Dr. Racaniello en zijn collega’s gevraagd hebt, hebt u niet het gevoel dat u hem een persoonlijke verontschuldiging moest sturen, in plaats van het over te laten aan uw correspondentieredacteur, Audrey Ceschia, om uw gedrag te verantwoorden?
2. In uw uitnodiging aan Dr. Racaniello, merkte u op dat de PACE-auteurs een kans zouden hebben om te reageren, naast de gepubliceerde brief. Dat was een fair plan. Wanneer veranderde dat plan om hen een recht van antwoord te bieden, in hen een rol te bieden bij besprekingen over het feit of de kritische brief gepubliceerd zou worden in de eerste plaats? Welke impact hadden hun standpunten op uw beslissing? Argumenteerden de PACE-auteurs, zoals in het verleden, dat zij reeds al deze kritieken hebben beantwoord?

   Deze herhaalde claim dat ze al deze vragen hebben beantwoord, is gewoon niet waar. Ze hebben bijvoorbeeld nooit uitgelegd hoe het mogelijk is om tegelijk gehandicapt te zijn en “binnen de normaalwaarden” op een indicator, en waarom 13% van hun deelnemers al bij aanvang “binnen de normaalwaarden” voor een of beide van de primaire uitkomsten waren. Wanneer iemand legitieme vragen stelt, ontwijken, negeren of stellen ze de zaak verkeerd voor – waaronder in de correspondentie die volgt op de paper in The Lancet in 2011. (Dit patroon van niet-antwoorden blijkt duidelijk uit hun zwakke antwoorden op de aanklachten in mijn onderzoek op Virology Blog, en mijn weerlegging van hun non-antwoorden.)

3. Wat is uw reactie op de beslissing van de Rechtbank van Eerste Aanlag die de vrijgave van de data van de PACE-studie beveelt? Gaat u akkoord met de opmerking van de rechtbank, die verwijst naar de open brief van februari op Virology Blog die aan u en The Lancet gericht is, dat het aantal wetenschappers en onderzoekers die nu openlijk vragen stellen over de methodologie en bevindingen van PACE “indrukwekkend” is?
4. Denkt u dat QMUL meer belastingsgeld moet spenderen om in beroep te gaan tegen de beslissing?

   Als QMUL beslist om in beroep te gaan, denkt u dat dit de reeds wijdverbreide aanname zal versterken dat PACE geen resultaten kon voorleggen met behulp van de originele beoordelingsmethodes in het protocol?

5. De interventies in PACE, zoals in The Lancet beschreven, zijn gebaseerd op de veronderstelling dat deconditionering in plaats van een pathologisch proces de ziekte in stand houdt, en dat verhoogde activiteit en een nieuwe psychologische mindset het probleem zal oplossen. De beschrijvingen van de interventies sluiten categoriek de mogelijkheid van een voortdurende organische ziekte als de oorzaak uit. Denkt u dat deze voorstelling van de ziekte strookt met het inzicht dat voortkomt uit de studie die onlangs in PNAS verschenen is, en ander recent onderzoek waaronder de rapporten vorig jaar van het Institute of Medicine en de National Institutes of Health?
6. Het IOM-rapport identificeerde “inspanningsintolerantie” – de langdurige terugval waar patiënten last van hebben na minimale activiteit – als het kernsymptoom van de ziekte. Toch spoort een belangrijk aspect van de rehabilitatieve interventies van PACE, CGT en GET, patiënten aan om hun activiteit te verhogen en om een heropflakkering van symptomen als een voorbijgaande gebeurtenis te interpreteren, niet als een teken van verslechtering. Gezien de focus van IOM op “inspanningsintolerantie” als het centrale verschijnsel, is de PACE-aanpak dan niet gecontra-indiceerd?
7. Stoort het u dat u een paper gepubliceerd heeft waarin 13% van de steekproef reeds bij aanvang aan de uitkomstdrempels voldeden voor een of beide primaire metingen? Deze uitkomstdrempels, die stonden voor een slechtere gezondheid dan de toelatingscriteria, waren op verschillende manieren gedefinieerd als zijnde “binnen de normaalwaarden” (de Lancet-paper), “terug naar normaal” (de verklaring van Dr. Chalder op de persconferentie voor de Lancet-paper), en “een strikt criterium voor herstel” (commentaar in The Lancet door collega’s van de PACE-auteurs). Kan u mij wijzen op andere studies die in The Lancet of elders gepubliceerd zijn, waarin positieve uitkomstscores een slechtere gezondheid vertegenwoordigden dan de toelatingscriteria?
8. Stoort het u persoonlijk dat de PACE-auteurs u of uw redactie niet informeerden dat een significante minderheid van de patiënten reeds “binnen de normaalwaarden” waren op minstens een primaire uitkomstmaat bij aanvang? (ik veronderstel dat zij u dit niet gemeld hebben omdat het, welja, moeilijk voor te stellen is dat u de paper gepubliceerd zou hebben als u of iemand daar op de hoogte gebracht werd van of opgemerkt had dat er een onverklaarbare overlap was in toelatingscriteria en achteraf veranderde drempelwaardes voor “normaal bereik”.)
9. Tijdens een Australisch radio-interview in 2011 niet lang nadat The Lancet de eerste PACE-resultaten publiceerde, zei u het volgende over de critici van de studdie: “Men ziet een vrij kleine, maar goed georganiseerde, zeer vocale en erg schadelijke groep personen die – ik zou zeggen – deze agenda eigenlijk gekaapt hebben en het debat misvormd hebben zodat het eigenlijk de overgrote meerderheid van de patiënten schaadt.” Gezien het feit dat de Rechtbank van Eerste Aanleg een andere kijk heeft op de statuur en geloofwaardigheid van degene die PACE bekritiseren, gaat u nog steeds akkoord met uw karakterisering van de tegenstanders van de studie van 2011?
10. Tijdens hetzelfde interview stelde u dat de PACE-studie “eindeloze rondes van peerreview” ondergaan heeft. Maar de studie was ook “versneld behandeld” voor publicatie, zoals aangegeven in de versie van het artikel in de database van ScienceDirect. Kunt u de mechanismen van “versneld behandelen” van een paper voor publicatie uitleggen terwijl het tegelijk onderworpen is aan “eindeloze rondes van peerreview”? Hoe lang duurde het versnelde behandelingsproces voor de PACE-paper, en hoeveel werkelijke rondes van review onderging de paper tijdens die eindeloze periode?
11. Kunt u uitleggen waarom het proces van eindeloze peerreview van The Lancet niet het meest bekritiseerde aspect van de paper ontdekte – het erg duidelijke feit dat deelnemers tegelijkertijd geïnvalideerd genoeg konden zijn om aan de studie deel te nemen, maar toch al “binnen de normal range” / “terug naar normaal” / “hersteld” konden zijn op de primaire uitkomstmaten? Kunt u uitleggen waarom de reviewers de auteurs niet verzochten om ofwel de originele resultaten zoals beloofd in het protocol te verstrekken, of anders gevoeligheidsanalyses om de impact van veranderingen die ze te midden van het protocol geïntroduceerd hebben, te beoordelen?
12. Denkt u dat het passend was voor de PACE-onderzoekers om een nieuwsbrief te publiceren tijdens de studie, die de therapieën die bestudeerd werden, promootten, en enthousiaste getuigenissen van eerdere deelnemers bevatte over hun uitstekende resultaten? Kunt u wijzen op andere gepubliceerde studies die op een dergelijke manier in het midden van de studie persoonlijke getuigenissen verspreidden en expliciete beschrijvingen van de resultaten? De PACE-auteurs hebben verklaard dat de getuigenissen in de nieuwsbrief niet de verschillende studiegroepen van de deelnemers identificeerde en daarom geen bias kon creëren. Gaat u akkoord met dit nieuwe en creatieve argument dat het beïnvloeden van alle overblijvende deelnemers in een studie in een positieve richting geen vorm van bias is?
13. Bevatte het proces van peerreview van The Lancet een evaluatie van de toestemmingsformulieren van de PACE-studie, gezien de expliciet belofte in het protocol van de auteurs om zicht aan de Verklaring van Helsinki te houden? De Verklaring van Helsinki vereist dat de onderzoekers “elk mogelijk belangenconflict” bekendmaken, niet alleen aan wetenschappelijke tijdschriften maar ook aan potentiële deelnemers. Toch maakten de toestemmingsformulieren van PACE niet de financiële en adviseringsbanden van de auteurs met de verzekeringsindustrie kenbaar. Gaat u akkoord dat deze weglating in strijd is met hun belofte in het protocol, en dat gezien deze schending de PACE-auteurs gefaald hebben om legitieme toestemmingsformulieren van hun patiënten te verkrijgen? Hebben de PACE-auteurs het recht om zonder legitieme geïnformeerde toestemming hun bevindingen in The Lancet en andere wetenschappelijke tijdschriften te publiceren? Wat zou er gebeuren met de PACE-papers die reeds gepubliceerd zijn, gezien de auteurs geen legitieme geïnformeerde toestemming van de deelnemers hebben?
14. Wie denkt u dat er verantwoordelijk gehouden moet worden voor de 8 miljoen Britse pond in overheidsgeld dat verspild is aan de PACE-studie? Wie zou verantwoordelijk gesteld moeten worden voor de schade die het heeft veroorzaakt? Welke verantwoordelijkheid, indien aanwezig, draagt The Lancet voor het debacle?

© David Tuller voor Virology Blog. Vertaling Zuiderzon, redactie Abby, ME-gids.

Lees ook

• Trial by error: de verontrustende zaak van de PACE-studie over ME/CVS (1)
• Trial by error: de verontrustende zaak van de PACE-studie over ME/CVS (2)
• Trial by error: de verontrustende zaak van de PACE-studie over ME/CVS (3)
• Onderzoekers van de PACE-studie antwoorden David Tuller
• David Tuller reageert op de PACE-onderzoekers
• Petitie : Misleidende claims van PACE-studie moeten teruggetrokken worden
• Trial by error, vervolgd: heeft de PACE-studie echt een “strikt criterium” voor herstel toegepast?
• Trial by error, vervolg: Waarom is het “zusteronderzoek” van de PACE-studie “verdwenen” en vergeten?
• Overheid beveelt vrijgave van de gegevens van de PACE-studie
• Proffen schrijven open brief aan The Lancet en vragen herevaluatie van PACE-resultaten
• Open brief van Invest in ME over de PACE-studie aan de redacteur van The Lancet
• Trial by error, vervolgd: Het werk van het PACE-team voor verzekeringsmaatschappijen “houdt geen verband” met PACE. Echt waar?
• In het kielzog van het onderzoek van David Tuller, publiceren de PACE-onderzoekers een follow-upstudie
• ME Association: We betwisten het follow-uprapport van de PACE-studie
• Professor Jonathan Edwards: PACE-studie is “waardeloos”
• Oninterpreteerbaar: Fatale fouten in het PACE follow-uponderzoek van het chronisch vermoeidheidssyndroom
• Waarom de wetenschappelijke wereld het nodig heeft dat de PACE-gegevens worden vrijgegeven
• Reporter hekelt studie naar chronisch vermoeidheidssyndroom: ik stopte bij 14.000 woorden – genoeg was genoeg
• Een “moreel equivalent van oorlog” en de PACE-studie over chronisch vermoeidheidssyndroom
• Waarom ME-patiënten kritisch zijn over de PACE-studie
• Was onafhankelijke peerreview van de papers over de PACE-studie mogelijk?
• James Coyne over de “objectiviteit” van NHS Choices en het belachelijk maken van ME/CVS-patiënten
• Wat er voor nodig is voor Queen Mary om een verzoek om wetenschappelijke gegevens als “ergerlijk” te verklaren
• Update van mijn formeel verzoek voor het vrijgeven van de gegevens van de PACE-studie
• Formeel verzoek aan PLOS One om een Uitdrukking van Bezorgdheid uit te vaardigen voor de PACE-studie
• Waarom ik niet weet hoe PLOS zal reageren op de weigering van de auteurs om de data vrij te geven
• Antwoord van PLOS One op de bezorgdheid over de weigering van King’s College om de PACE-data te delen
• Proffen verzoeken om de gegevens van de PACE-studie
• King’s College London rekt tijd nog wat meer door weigering te herhalen om PACE-onderzoeksdata vrij te geven
• Herkennen wanneer het “beschermen van de privacy van patiënten” louter een excuus is voor het niet delen van de data
• Herzien van de economische analyse van de PACE-studie in PLoS One
• Een inkijk in de aanval op het delen van data
• Trial By Error, vervolgd: vragen voor Dr. White en zijn collega’s van de PACE-studie
• Niet-bekendgemaakte belangenconflicten in reviewprotocol van interventies voor medisch onverklaarde symptomen
• Trial by error, vervolgd: heeft de PACE-studie werkelijk bewezen dat graduele oefentherapie veilig is?
• Trial by error, vervolgd: meer nonsens van The Lancet Psychiatry
• We zijn tenminste niet ergerlijk
• Verdere inzichten in de oorlog tegen het delen van data
• Trial by error, vervolgd: een paar woorden over pesterijen
• Het heroverwegen van het beleid rond het onderzoek naar en de behandeling van ME/CVS
• Opnieuw een open brief aan de Lancet
  
• What About ME? Deel 1: ME-patiënten vragen patiëntenorganisaties kleur te bekennen t.a.v. PACE
• Ook België steunt in open brief de globale oproep om de PACE-data vrij te geven
• Lezing Dr. David Tuller en Prof. Frans Visser tijdens Nederlandse première Forgotten Plague
• Petitie met 12.000 handtekeningen aan The Lancet bezorgd om de PACE-studiedata vrij te geven
• Open brief Prof. Malcolm Hooper aan The Lancet
• Een half jaar gaat voorbij zonder de vrijgave van PACE-studiedata uit PLOS One
• PACE-Gate: de controverse over de grootste studie naar CGT en GET bij ME/cvs
• Proffen schrijven open brief aan PLoS One i.v.m. PACE-studie naar CGT/GET
• Correctie van PLoS verwijdert geanonimiseerde patiëntengegevens in studie naar CVS (& zet ze daarna terug)
• “Hun mond viel open van verbazing over de PACE-trial naar CGT en GET.”
• Rechtbank eist vrijgave van de gegevens van de PACE-studie naar CGT en GET voor ME/CVS
• Queen Mary University of London “bestudeert” de regelgeving om de PACE-data vrij te geven
• The Lancet struikelt opnieuw over de PACE-studie