Home » Nieuwsartikels » David Tuller » Een open brief aan Psychological Medicine over “herstel” en de PACE-trial (Update)

Een open brief aan Psychological Medicine over “herstel” en de PACE-trial (Update)

Geplaatst door ME-Gids
op 18/03/2017

Laatste bijwerking op 22/03/2017

Bron:

Virology Blog

| 11093 x gelezen

Discussie

13 maart 2017

Dr. Robin Murray and Dr. Kenneth Kendler

Psychological Medicine

Cambridge University Press

University Printing House

Shaftesbury Road

Cambridge CB2 8BS

UK

Geachte Dr. Murray en Dr. Kendler:

In 2013 publiceerde Psychological Medicine een artikel getiteld “Herstel van chronisch vermoeidheidssyndroom na behandelingen gegeven in de PACE-trial.” [1] In de paper rapporteerden White et al. dat graduele oefentherapie (GET) en cognitieve gedragstherapie (CGT) elk tot herstel leidden bij 22% van de patiënten, in vergelijking met slechts 7% in een vergelijkingsgroep. De twee behandelingen, zo concludeerden ze, boden patiënten “de beste kans op herstel” aan.

PACE was de grootste klinische studie die ooit uitgevoerd werd voor chronisch vermoeidheidssyndroom (ook bekend als myalgische encephalomyelitis of ME/CVS), met publicatie van de eerste resultaten in The Lancet in 2011. [2] Het was een openlabel studie met subjectieve primaire uitkomstmaten, een ontwerp dat strikte waakzaamheid vereist om de mogelijkheid van bias te voorkomen. Toch leed PACE aan grote gebreken die ernstige zorgen deden rijzen over de validiteit, betrouwbaarheid en integriteit van de bevindingen. Ondanks deze gebreken hebben de herstelclaims in Psychological Medicine een grote impact gehad op de behandeling, het onderzoek en de publieke houding ten opzichte van ME/CVS.

Volgens het protocol voor de PACE-trial moesten deelnemers voldoen aan specifieke criteria voor vier verschillende maatstaven om gedefinieerd te worden als zijnde “herstel” bereikt te hebben. [4] In Psychological Medicine rekten White et al. significant elk van de vier vereiste uitkomstmaten op, waardoor “herstel” veel gemakkelijker bereikt werd. Er blijken geen toezichtcommissies van PACE de herdefiniëring van herstel goedgekeurd te hebben; althans werden er geen dergelijke goedkeuringen vermeld. White et al. publiceerden niet de resultaten die ze zouden hebben gekregen met behulp van de originele protocolbenadering, noch voegden ze gevoeligheidsanalyses toe, de standaard statistische methode om de impact van dergelijke veranderingen te beoordelen.

Patiënten, belangenbehartigers en sommige wetenschappers hebben al snel gewezen op deze en andere problemen. In oktober 2015 publiceerde Virology Blog een onderzoek van PACE, door David Tuller van de Universiteit van Californië, Berkeley, die de methodologische gebreken van de studie bevestigde. [5] Sindsdien hebben meer dan 12.000 patiënten en hun aanhang een petitie ondertekend, die Psychological Medicine oproept om de twijfelachtige herstelclaims terug te trekken. Toch heeft het wetenschappelijk tijdschrift geen stappen ondernomen om de problemen aan te pakken.

Afgelopen zomer gaf de Queen Mary University of London geanonimiseerde gegevens van de PACE-studie vrij onder gerechtelijk bevel, dat voortkwam uit een verzoek van een patiënt onder de Wet op de Vrijheid van Informatie. In december gebruikte een onafhankelijke onderzoeksgroep die nieuw vrijgegeven gegevens om de herstelresultaten te berekenen volgens de originele methodologie, beschreven in het protocol. [6] Deze heranalyse documenteerde wat reeds duidelijk was: dat de herstelclaims niet voor waar aangenomen konden worden.

In de heranalyse, die in het wetenschappelijk tijdschrift Fatigue: Biomedicine, Health & Behavior verscheen, rapporteerden Wilshire et al. dat de definitie van “herstel” volgens het protocol van PACE slechts herstelpercentages van 7% of minder voor alle groepen van de studie opleverden. Meer zelfs, in tegenstelling tot de bevindingen die in Psychological Medicine gerapporteerd werden, boden de interventies van PACE geen statistisch significante voordelen. Ten slotte noteerden Wilshire et al.: “de claim dat patiënten kunnen herstellen als gevolg van CGT en GET wordt niet door de gegevens gerechtvaardigd en is uiterst misleidend voor artsen en patiënten die deze behandelingen overwegen.”

Kortom, de PACE-studie behaalde helemaal geen resultaten voor herstel volgens de protocoldefinitie die de auteurs zelf selecteerden. Naast de opgeblazen herstelresultaten in Psychological Medicine leed de studie aan een groot aantal andere problemen, waaronder de volgende:

Paradoxaal genoeg waren de herziene drempelwaarden voor herstel voor fysiek functioneren en vermoeidheid – twee van de vier metingen voor herstel – zo ruim dat patiënten konden verslechteren tijdens de studie en toch nog als “hersteld” meegeteld worden. In feite voldeed 13% van de deelnemers reeds bij aanvang aan een of beide van deze drempelwaardes voor herstel. White et al. maakten deze opvallende feiten niet bekend in Psychological Medicine. We hebben geen weet van andere studies in de literatuur van klinische trials, waarin drempelwaardes voor herstel voor een indicator eigenlijk een slechtere gezondheidstoestand vertegenwoordigen dan de toegangsdrempelwaarden voor ernstige invaliditeit voor dezelfde indicator.
Tijdens de trial publiceerden de auteurs een nieuwsbrief voor deelnemers , met enthousiaste getuigenissen van eerdere deelnemers over hun positieve resultaten in de studie. [7] Een artikel in dezelfde nieuwsbrief rapporteerde dat een nationaal comité voor klinische richtlijnen reeds CGT en GET als doeltreffend had aanbevolen; het nieuwsbriefartikel vermeldde niet adaptieve pacingtherapie, een interventie specifiek ontwikkeld voor de PACE-trial. De getuigenissen van de deelnemers en het nieuwsbriefartikel zouden de responsen van een onbekend aantal van de tweehonderd of meer mensen die nog evaluaties ondergingen, bevooroordeeld kunnen hebben – ongeveer een derde van de totale steekproef.
Het PACE-protocol bevatte een belofte dat de onderzoekers de potentiële deelnemers zouden informeren over “alle mogelijke belangenconflicten.” De hoofdonderzoekers van PACE hebben langdurende banden gehad met grote verzekeringsmaatschappijen, waarbij ze hen adviseerden over de manier van omgaan met arbeidsongeschiktheidsclaims in verband met ME/CVS. De toestemmingsformulieren van de studie vermeldden echter niet deze vanzelfsprekende belangenconflicten. Het is irrelevant dat verzekeringsmaatschappijen niet rechtstreeks in de studie betrokken waren en ontoereikend dat de onderzoekers deze banden in hun gepubliceerd onderzoek bekend maakten. Gezien deze ernstige weglating is de toestemming, verkregen van de 641 studiedeelnemers, van twijfelachtige geldigheid.

Dergelijke fouten zijn onaanvaardbaar in gepubliceerd onderzoek; ze kunnen niet verdedigd of weggeredeneerd worden. De PACE-onderzoekers hebben herhaaldelijk geprobeerd om deze bezwaren weg te nemen. Toch waren hun inspanningen tot nu toe – in correspondentie met het wetenschappelijk tijdschrift, nieuwsartikels, blogposts, en het meest recent in hun antwoord op Wilshire et al. in Fatigue [8] – onvolledig en niet overtuigend.

De PACE-studie verergerde deze fouten nog door een casedefinitie voor de ziekte te gebruiken die slechts één symptoom vereiste – zes maanden invaliderende, onverklaarde vermoeidheid. Een rapport uit 2015 van de Amerikaanse National Institutes of Health deed de aanbeveling om de benadering via dit ene symptoom om patiënten te identificeren, op te geven. [9] Het rapport van de NIH concludeerde dat deze brede casedefinitie heterogene steekproeven van mensen genereerde met een verscheidenheid aan vermoeiende ziekten, en dat het gebruik ervan om ME/CVS te bestuderen “vooruitgang zou kunnen belemmeren en schade veroorzaken.”

PACE voegde subgroepanalyses toe van twee alternatieve en meer specifieke casedefinities, maar deze casedefinities waren gewijzigd op een manier dat de resultaten zou kunnen hebben beïnvloed. Bovendien zou een onbekend aantal potentiële deelnemers aan deze alternatieve criteria kunnen voldoen, maar uitgesloten zijn van de studie bij de initiële screening.

Om patiënten voor ondoeltreffende en mogelijk schadelijke behandelingen te beschermen, kunnen de herstelclaims van White et al. niet in de literatuur staan. Daarom vragen we Psychological Medicine om de paper met onmiddellijke ingang terug te trekken. Patiënten en artsen verdienen en verwachten accurate en onbevooroordeelde informatie, waarop ze hun beslissingen over behandelingen kunnen baseren. Wij verzoeken u om dringend actie te nemen zonder verdere vertraging.

Met vriendelijke groeten,

Dharam V. Ablashi, DVM, MS, Dip Bact

Scientific Director

HHV-6 Foundation

Former Senior Investigator

National Cancer Institute

National Institutes of Health

Bethesda, Maryland, USA

James N. Baraniuk, MD

Professor, Department of Medicine

Georgetown University

Washington, D.C., USA

Lisa F. Barcellos, MPH, PhD

Professor of Epidemiology

School of Public Health

California Institute for Quantitative Biosciences

University of California, Berkeley

Berkeley, California, USA

Lucinda Bateman, MD

Medical Director

Bateman Horne Center

Salt Lake City, Utah, USA

Alison C. Bested, MD, FRCPC

Clinical Associate Professor

Faculty of Medicine

University of British Columbia

Vancouver, British Columbia, Canada

Molly Brown, PhD

Assistant Professor

Department of Psychology

DePaul University

Chicago, Illinois, USA

John Chia, MD

Clinician and Researcher

EVMED Research

Lomita, California, USA

Todd E. Davenport, PT, DPT, MPH, OCS

Associate Professor

Department of Physical Therapy

University of the Pacific

Stockton, California, USA

Ronald W. Davis, PhD

Professor of Biochemistry and Genetics

Stanford University

Stanford, California, USA

Simon Duffy, PhD, FRSA

Director

Centre for Welfare Reform

Sheffield, UK

Jonathan C.W. Edwards, MD

Emeritus Professor of Medicine

University College London

London, UK

Derek Enlander, MD

New York, New York, USA

Meredyth Evans, PhD

Clinical Psychologist and Researcher

Chicago, Illinois, USA

Kenneth J. Friedman, PhD

Associate Professor of Physiology and Pharmacology (retired)

New Jersey Medical School

University of Medicine and Dentistry of New Jersey

Newark, New Jersey, USA

Robert F. Garry, PhD

Professor of Microbiology and Immunology

Tulane University School of Medicine

New Orleans, Louisiana, USA

Keith Geraghty, PhD

Honorary Research Fellow

Division of Population Health, Health Services Research & Primary Care

School of Health Sciences

University of Manchester

Manchester, UK

Ian Gibson, PhD

Former Member of Parliament for Norwich North

Former Dean, School of Biological Sciences

University of East Anglia

Honorary Senior Lecturer and Associate Tutor

Norwich Medical School

University of East Anglia

Norwich, UK

Rebecca Goldin, PhD

Professor of Mathematics

George Mason University

Fairfax, Virginia, USA

Ellen Goudsmit, PhD, FBPsS

Health Psychologist (retired)

Former Visiting Research Fellow

University of East London

London, UK

Maureen Hanson, PhD

Liberty Hyde Bailey Professor

Department of Molecular Biology and Genetics

Cornell University

Ithaca, New York, USA

Malcolm Hooper, PhD

Emeritus Professor of Medicinal Chemistry

University of Sunderland

Sunderland, UK

Leonard A. Jason, PhD

Professor of Psychology

DePaul University

Chicago, Illinois, USA

Michael W. Kahn, MD

Assistant Professor of Psychiatry

Harvard Medical School

Boston, Massachusetts, USA

Jon D. Kaiser, MD

Clinical Faculty

Department of Medicine

University of California, San Francisco

San Francisco, California, USA

David L. Kaufman, MD

Medical Director

Open Medicine Institute

Mountain View, California, USA

Betsy Keller, PhD

Department of Exercise and Sports Sciences

Ithaca College

Ithaca, New York, USA

Nancy Klimas, MD

Director, Institute for Neuro-Immune Medicine

Nova Southeastern University

Director, Miami VA Medical Center GWI and CFS/ME Program

Miami, Florida, USA

Andreas M. Kogelnik, MD, PhD

Director and Chief Executive Officer

Open Medicine Institute

Mountain View, California, USA

Eliana M. Lacerda, MD, MSc, PhD

Clinical Assistant Professor

Disability & Eye Health Group/Clinical Research Department

Faculty of Infectious and Tropical Diseases

London School of Hygiene & Tropical Medicine

London, UK

Charles W. Lapp, MD

Medical Director

Hunter-Hopkins Center

Charlotte, North Carolina, USA

Assistant Consulting Professor

Department of Community and Family Medicine

Duke University School of Medicine

Durham, North Carolina, USA

Bruce Levin, PhD

Professor of Biostatistics

Columbia University

New York, New York, USA

Alan R. Light, PhD

Professor of Anesthesiology

Professor of Neurobiology and Anatomy

University of Utah

Salt Lake City, Utah, USA

Vincent C. Lombardi, PhD

Director of Research

Nevada Center for Biomedical Research

Reno, Nevada, USA

Alex Lubet, PhD

Professor of Music

Head, Interdisciplinary Graduate Group in Disability Studies

Affiliate Faculty, Center for Bioethics

Affiliate Faculty, Center for Cognitive Sciences

University of Minnesota

Minneapolis, Minnesota, USA

Steven Lubet

Williams Memorial Professor of Law

Northwestern University Pritzker School of Law

Chicago, Illinois, USA

Sonya Marshall-Gradisnik, PhD

Professor of Immunology

Co-Director, National Centre for Neuroimmunology and Emerging Diseases

Griffith University

Queensland, Australia

Patrick E. McKnight, PhD

Professor of Psychology

George Mason University

Fairfax, Virginia, USA

Jose G. Montoya, MD, FACP, FIDSA

Professor of Medicine

Division of Infectious Diseases and Geographic Medicine

Stanford University School of Medicine

Stanford, California, USA

Zaher Nahle, PhD, MPA

Vice President for Research and Scientific Programs

Solve ME/CFS Initiative

Los Angeles, California, USA

Henrik Nielsen, MD

Specialist in Internal Medicine and Rheumatology

Copenhagen, Denmark

James M. Oleske, MD, MPH

François-Xavier Bagnoud Professor of Pediatrics

Senator of RBHS Research Centers, Bureaus, and Institutes

Director, Division of Pediatrics Allergy, Immunology & Infectious Diseases

Department of Pediatrics

Rutgers New Jersey Medical School

Newark, New Jersey, USA

Elisa Oltra, PhD

Professor of Molecular and Cellular Biology

Catholic University of Valencia School of Medicine

Valencia, Spain

Richard Podell, MD, MPH

Clinical Professor

Department of Family Medicine

Rutgers Robert Wood Johnson Medical School

New Brunswick, New Jersey, USA

Nicole Porter, PhD

Psychologist in Private Practice

Rolling Ground, Wisconsin, USA

Vincent R. Racaniello, PhD

Professor of Microbiology and Immunology

Columbia University

New York, New York, USA

Arthur L. Reingold, MD

Professor of Epidemiology

University of California, Berkeley

Berkeley, California, USA

Anders Rosén, MD

Professor of Inflammation and Tumor Biology

Department of Clinical and Experimental Medicine

Division of Cell Biology

Linköping University

Linköping, Sweden

Peter C. Rowe, MD

Professor of Pediatrics

Johns Hopkins University School of Medicine

Baltimore, Maryland, USA

William Satariano, PhD

Professor of Epidemiology and Community Health

University of California, Berkeley

Berkeley, California, USA

Ola Didrik Saugstad, MD, PhD, FRCPE

Professor of Pediatrics

University of Oslo

Director and Department Head

Department of Pediatric Research

University of Oslo and Oslo University Hospital

Oslo, Norway

Charles Shepherd, MB, BS

Honorary Medical Adviser to the ME Association

Buckingham, UK

Christopher R. Snell, PhD

Scientific Director

WorkWell Foundation

Ripon, California, USA

Donald R. Staines, MBBS, MPH, FAFPHM, FAFOEM

Clinical Professor

Menzies Health Institute Queensland

Co-Director, National Centre for Neuroimmunology and Emerging Diseases

Griffith University

Queensland, Australia

Philip B. Stark, PhD

Professor of Statistics

University of California, Berkeley

Berkeley, California, USA

Eleanor Stein, MD, FRCP(C)

Psychiatrist in Private Practice

Assistant Clinical Professor

University of Calgary

Calgary, Alberta, Canada

Staci Stevens, MA

Founder, Exercise Physiologist

Workwell Foundation

Ripon, California, USA

Julian Stewart, MD, PhD

Professor of Pediatrics, Physiology and Medicine

Associate Chairman for Patient Oriented Research

Director, Center for Hypotension

New York Medical College

Hawthorne, NY, USA

Leonie Sugarman, PhD

Emeritus Associate Professor of Applied Psychology

University of Cumbria

Carlisle, UK

John Swartzberg, MD

Clinical Professor Emeritus

School of Public Health

University of California, Berkeley

Berkeley, California, USA

Ronald G. Tompkins, MD, ScD

Summer M Redstone Professor of Surgery

Harvard Medical School

Boston, Massachusetts, USA

David Tuller, DrPH

Lecturer in Public Health and Journalism

University of California, Berkeley

Berkeley, California, USA

Rosemary A. Underhill, MB, BS, MRCOG, FRCSE

Physician and Independent Researcher

Palm Coast, Florida, USA

Rosamund Vallings, MNZM, MB, BS

General Practitioner

Auckland, New Zealand

Michael VanElzakker, PhD

Research Fellow, Psychiatric Neuroscience Division

Harvard Medical School & Massachusetts General Hospital

Instructor, Tufts University Psychology

Boston, Massachusetts, USA

Mark VanNess, PhD

Professor of Health, Exercise & Sports Sciences

University of the Pacific

Stockton, California, USA

Workwell Foundation

Ripon, California, USA

Mark Vink, MD

Family Physician

Soerabaja Research Center

Amsterdam, Netherlands

Frans Visser, MD

Cardiologist

Stichting Cardiozorg

Hoofddorp, Netherlands

Tony Ward, MA (Hons), PhD, DipClinPsyc

Registered Clinical Psychologist

Professor of Clinical Psychology

School of Psychology

Victoria University of Wellington

Wellington, New Zealand

Adjunct Professor, School of Psychology

University of Birmingham

Birmingham, UK

Adjunct Professor, School of Psychology

University of Kent

Canterbury, UK

William Weir, FRCP

Infectious Disease Consultant

London, UK

John Whiting, MD

Specialist Physician

Private Practice

Brisbane, Australia

Carolyn Wilshire, PhD

Senior Lecturer

School of Psychology

Victoria University of Wellington

Wellington, New Zealand

Michael Zeineh, MD, PhD

Assistant Professor

Department of Radiology

Stanford University

Stanford, California, USA

Marcie Zinn, PhD

Research Consultant in Experimental Electrical Neuroimaging and Statistics

Center for Community Research

DePaul University

Chicago, Illinois, USA

Executive Director

Society for Neuroscience and Psychology in the Performing Arts

Dublin, California, USA

Mark Zinn, MM

Research Consultant in Experimental Electrophysiology

Center for Community Research

DePaul University

Chicago, Illinois, USA

Nieuwe personen toegevoegd op 23 maart 2017

Norman E. Booth, PhD, FInstP

Emeritus Fellow in Physics

Mansfield College

University of Oxford

Oxford, UK

Joan Crawford, CPsychol, CEng, CSci, MA, MSc

Chartered Counselling Psychologist

Chronic Pain Management Service

St Helens Hospital

St Helens, UK

Lucy Dechene, PhD

Professor of Mathematics (retired)

Fitchburg State University

Fitchburg, Massachusetts, USA

Valerie Eliot Smith

Barrister and Visiting Scholar

Centre for Commercial Law Studies

Queen Mary University of London

London, UK

Margaret C. Fernald, PhD

Clinical and Research Psychologist

University of Maine

Orono, Maine, USA

Simin Ghatineh, MSc, PhD

Biochemist

London, UK

Alan Gurwitt, M.D.

Former Clinical Child Psychiatry Faculty Member

Yale Child Study Center, New Haven, Connecticut

University of Connecticut School of Medicine, Farmington, Connecticut

Harvard Medical School, Boston, Massachusetts

Co-author of primers on Adult and Pediatric ME/CFS

Clinician in Private Practice (retired)

Boston, Massachusetts, USA

Geoffrey Hallmann, LLB, DipLegPrac

Former Laywer, (Disability And Compensation)

Lismore, Australia

Susan Levine, MD

Clinician in Private Practice

New York, New York, USA

Visiting Fellow

Cornell University

Ithaca, New York, USA

Marvin S. Medow, Ph.D.

Professor of Pediatrics and Physiology

Chairman, New York Medical College IRB

Associate Director of The Center for Hypotension

New York Medical College

Hawthorne, New York, USA

Sarah Myhill MB BS

Clinician in Private Practice

Knighton, UK

Pamela Phillips, Dip, Dip. MSc MBACP (registered)

Counsellor in Private Practice

London, UK

Gwenda L Schmidt-Snoek, PhD

Researcher

Former Assistant Professor of Psychology

Hope College

Holland, Michigan, USA

Robin Callender Smith, PhD

Professor of Media Law

Centre for Commercial Law Studies

Queen Mary University of London.

Barrister and Information Rights Judge

London, UK

Samuel Tucker, MD

Former Assistant Clinical Professor of Psychiatry

University of California, San Francisco

San Francisco, California, USA

AM Uyttersprot, MD

Neuropsychiatrist

AZ Jan Portaels

Vilvoorde, Belgium

Paul Wadeson, Bsc, MBChB, MRCGP

GP Principal

Ash Trees Surgery

Carnforth, UK

ME/CVS Patiëntorganisaties

25% ME Group

UK

Emerge Australia

Australia

European ME Alliance:

Belgium ME/CFS Association

Belgium
ME Foreningen

Denmark
Suomen CFS-Yhdistys

Finland
Fatigatio e.V.

Germany
Het Alternatief

Netherlands
Icelandic ME Association

Iceland
Irish ME Trust

Ireland
Associazione Malati di CFS

Italy
Norges ME-forening

Norway
Liga SFC

Spain
Riksföreningen för ME-patienter

Sweden
Verein ME/CFS Schweiz

Switzerland
Invest in ME Research

UK
Hope 4 ME & Fibro Northern Ireland

UK

Irish ME/CFS Association

Ireland

Massachusetts CFIDS/ME & FM Association

USA

ME Association

UK

ME/cvs Vereniging

Netherlands

National ME/FM Action Network

Canada

New Jersey ME/CFS Association

USA

Pandora Org

USA

Phoenix Rising

International membership representing many countries

Solve ME/CFS Initiative

USA

Tymes Trust (The Young ME Sufferers Trust)

UK

Wisconsin ME and CFS Association

USA

Nieuwe organisaties toegevoegd op 23 maart 2017

Action CND

Canada

Associated New Zealand ME Society

New Zealand

Chester MESH (ME self-help) group

Chester, UK

German Society for ME/CFS (Deutsche Gesellschaft für ME/CFS)

Germany

Lost Voices Stiftung

Germany

M.E. Victoria Association

Canada

ME North East

UK

ME Research UK

UK

ME Self Help Group Nottingham

UK

ME/CFS and Lyme Association of WA, Inc.

Australia

ME/CFS (Australia) Ltd

Australia

ME/CFS Australia (SA), Inc.

Australia

ME/CVS Stichting Nederland

Netherlands

ME/FM Myalgic Encephalomyelitis and Fibromyalgia Society of British Columbia

Canada

MEAction

International membership representing many countries

Millions Missing Canada

Canada

National CFIDS Foundation, Inc.

USA

North London ME Network

OMEGA (Oxfordshire ME Group for Action)

Open Medicine Foundation

USA

Quebec ME Association

Canada

The York ME Community

[1] White PD, Goldsmith K, Johnson AL, et al. 2013. Recovery from chronic fatigue syndrome after treatments given in the PACE trial. Psychological Medicine 43(10): 2227-2235.

[2] White PD, Goldsmith KA, Johnson AL, et al. 2011. Comparison of adaptive pacing therapy, cognitive behaviour therapy, graded exercise therapy, and specialist medical care for chronic fatigue syndrome (PACE): a randomised trial. The Lancet 377: 823–836

[3] Racaniello V. 2016. An open letter to The Lancet, again. Virology Blog, 10 Feb. Available at: http://www.virology.ws/2016/02/10/open-letter-lancet-again/ (accessed on 2/24/17).

[4] White PD, Sharpe MC, Chalder T, et al. 2007. Protocol for the PACE trial: a randomised controlled trial of adaptive pacing, cognitive behaviour therapy, and graded exercise, as supplements to standardised specialist medical care versus standardised specialist medical care alone for patients with the chronic fatigue syndrome/myalgic encephalomyelitis or encephalopathy. BMC Neurology 7: 6.

[5] Tuller D. 2015. Trial by error: the troubling case of the PACE chronic fatigue syndrome trial. Virology Blog, 21-23 Oct. Available at: http://www.virology.ws/2015/10/21/trial-by-error-i/ (accessed on 2/24/17)

[6] Wilshire C, Kindlon T, Matthees A, McGrath S. 2016. Can patients with chronic fatigue syndrome really recover after graded exercise or cognitive behavioural therapy? A critical commentary and preliminary re-analysis of the PACE trial. Fatigue: Biomedicine, Health & Behavior; published online 14 Dec. Available at: http://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/21641846.2017.1259724 (accessed on 2/24/17)

[7] PACE Participants Newsletter. December 2008. Issue 3. Available at: http://www.wolfson.qmul.ac.uk/images/pdfs/participantsnewsletter3.pdf (accessed on 2/24/17).

[8] Sharpe M, Chalder T, Johnson AL, et al. 2017. Do more people recover from chronic fatigue syndrome with cognitive behaviour therapy or graded exercise therapy than with other treatments? Fatigue: Biomedicine, Health & Behavior; published online 15 Feb. Available at: http://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/21641846.2017.1288629 (accessed on 2/24/17).

[9] Green CR, Cowan P, Elk R. 2015. National Institutes of Health Pathways to Prevention Workshop: Advancing the research on myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome. Annals of Internal Medicine 162: 860-865.