Home » Nieuwsartikels » David Tuller » Trial by error, vervolgd: meer over graduele oefentherapie van Peter White en The Lancet

Trial by error, vervolgd: meer over graduele oefentherapie van Peter White en The Lancet

Geplaatst door ME-Gids
op 10/08/2017

Laatste bijwerking op 10/08/2017

Bron:

David Tuller, Virology Blog

| 10962 x gelezen

David Tuller, DrPH, Virology Blog, 28 juni 2017

[30 juni 2017: deze post is gecorrigeerd en gereviseerd.]

Professor Peter White en collega’s hebben weer een andere studie in The Lancet gepubliceerd, die graduele oefentherapie promoot als een geschikte interventie voor de ziekte, die zij “chronisch vermoeidheidssyndroom” noemen, maar die beter “myalgische encefalomyelitis” wordt genoemd. (Met twee tussenwegtermen, ME/CVS en CVS/ME, is niemand tevreden). Dit nieuwe artikel vertoont een scala aan problemen die herhaaldelijk worden aangetroffen in onderzoek van dit kaliber, waaronder het terugvallen op subjectieve uitkomsten voor een open-label studie, ongebruikelijke veranderingen van uitkomstmaten en presentaties van data die het eigenbelang dienen.

In het kort: deze laatste studie probeert het afbrokkelende bewijs (evidence base) voor het PACE/CGT/GET-paradigma te verstevigen, door matige voordelen van graduele oefentherapie te rapporteren. Maar zoals bij eerder onderzoek dat deze benadering onderschrijft, kunnen zelfs de niet zo indrukwekkende resultaten die hier werden gerapporteerd, niet serieus genomen worden door wetenschappers die de basisnormen voor onderzoek begrijpen.

De volledige naam van het artikel is: “Guided graded exercise self-help plus specialist medical care vs. specialist medical care alone for chronic fatigue syndrome (GETSET): a pragmatic randomised controlled trial.” [Begeleid zelfstandige graduele oefening plus gespecialiseerde medische zorg vs. gespecialiseerde medische zorg alleen voor chronisch vermoeidheidssyndroom (GETSET): een pragmatisch gerandomiseerde gecontroleerde studie.”] Het betrof 211 patiënten, verdeeld in twee groepen. Beide groepen hadden tenminste één ontmoeting met een dokter – wat de studie “specialistische medische zorg” noemt. De interventiegroep kreeg ook 90 minuten instructie van een fysiotherapeut over de manier waarop een begeleid zelfstandig gradueel oefenprogramma moest worden gevolgd.

Het zijn kortetermijnresultaten – 12 weken na het begin van de studie. De onderzoekers rapporteerden zeer bescheiden voordelen voor de interventie in scores voor zelfgerapporteerde vermoeidheid, en niet-klinisch significante verbeteringen in scores voor zelfgerapporteerd fysiek functioneren. Er zijn al een aantal uitstekende analyses gemaakt van de tekortkomingen van de studie op patiëntenfora, dus ga ik hier slechts een paar opmerkingen maken.

Het studieontwerp zelf bevat een enorme en fundamentele fout: de onbetrouwbare combinatie van een open-label studie met subjectieve uitkomsten. Experts buiten de invloedssfeer van Sir Simon Wessely, met name Jonathan Edwards, een emeritus professor in de geneeskunde aan University College London, hebben herhaaldelijk aangetoond dat dit soort praktijken de bevindingen betekenisloos maken. Zoals Professor Edwards recentelijk schreef in zijn commentaar voor the Journal of Health Psychology, maakt deze fout alleen de PACE-studie “bij voorbaat een mislukking in de ogen van elke arts of klinisch farmacoloog die bekend is met de problemen van systematische vooringenomenheid (bias) in de uitvoering van studies.” Dit soort studieontwerp, zo legde hij uit, wordt in andere domeinen van de geneeskunde niet meer gebruikt.

Dit soort studies wordt net geblindeerd omdát het zo moeilijk is om ze af te schermen van systematische vooringenomenheid (bias). Het is nogal wiedes dat als je mensen in de ene groep vertelt dat de interventie die zij krijgen hen zou moeten helpen, en als je dan aan mensen in de andere groep de interventie niet geeft en geen aanmoediging geeft dat zij zullen verbeteren, er een grote kans is dat meer mensen in de eerste groep dan de tweede groep jou op de korte termijn zullen vertellen dat zij zich een beetje beter voelen.

Het betekent niet dat zij objectieve verbeteringen hebben ervaren. Het betekent ook niet dat deze zelfgerapporteerde voordelen van de interventie duidelijk zullen zijn bij de follow-up op de lange termijn. In feite bieden follow-upstudies bij dit soort onderzoek geen bewijs van langetermijnverschillen tussen de studiegroepen.

In tegenstelling tot de PACE-studie, kozen de onderzoekers er niet voor om deze subjectieve bevindingen te testen tegen objectieve uitkomstmaten. Zij erkennen de afwezigheid van objectieve resultaten als een beperking, maar leggen niet uit waarom ze de keuze maakten om deze uit te sluiten. Vermoedelijk herinnerden ze zich dat de eigen objectieve metingen van PACE – de zes-minuten-wandeltest, de stappentest voor fitheid en of mensen geen uitkering meer nodig hadden en weer aan het werk konden – er niet in slaagden de beweringen over het succes van de studie te bevestigen. Bij andere studies zijn objectieve metingen van de bewegingen van de deelnemers er ook niet in geslaagd om voordelen te documenteren van de non-interventies die werden getest voor de ziekte.

[Correctie/revisie: De volgende drie alinea’s vervangen materiaal dat in de originele versie stond die op 28 juni 2017 werd gepost]

In dit nieuwe artikel noemen Professor White en zijn collega’s de GETSET-interventie een “aanpakmethode.” De onderzoekers vermelden er niet bij dat een paper uit 2013 in Psychological Medicine valselijk beweerde te hebben bewezen dat mensen zelfs konden “herstellen” met GET. Ze vermelden patiëntenenquêtes over gerapporteerde schade door graduele oefentherapie, maar ze kozen ervoor om de groeiende hoeveelheid gepeerreviewde literatuur over immunologische en andere disfuncties van ME/cvs, uit toonaangevende medische onderzoekscentra over de hele wereld, weg te laten.

Ze negeren ook het belangrijke rapport uit 2015 van het Amerikaanse Institute of Medicine (nu de Academy of Medicine genoemd). Dit rapport, dat een uitvoerig overzicht bevatte van de literatuur, identificeerde “postexertionele malaise” als het hoofdkenmerk, en stelden daarbij voor om de ziekte te hernoemen tot “systemic exertion intolerance disease” [vert.: systemische inspanningsintolerantieziekte]. Ander onderzoek heeft ook mogelijke pathofysiologische reactiepaden onthuld die betrokken zijn bij het veroorzaken van de ernstige terugvallen die de ziekte kenmerken.

Als postexertionele malaise of (volgens het IOM) inspanningsintolerantie het hoofdkenmerk is, dan zouden graduele oefeningen in wat voor vorm dan ook gecontra-indiceerd moeten zijn. Professor White en zijn collega’s hoeven het uiteraard niet eens te zijn met deze interpretatie van het recente onderzoek en rapporten. Maar het verzuimen om deze bevindingen te noemen en te bespreken in een artikel dat een interventie met graduele oefeningen onderzoekt, toont de klaarblijkelijke onwil of het onvermogen van de onderzoekers aan om aan te haken bij de huidige stand van medische kennis in het veld.

Wat het wijzigen van uitkomsten betreft, rapporteren de auteurs dat zij een (voor mij) verwarrende verandering hebben aangebracht halverwege de studie. Hier is hoe zij dit verklaarden:

Het originele protocol had slechts één primaire uitkomstmaat, de SF-36 PF. Echter, toen ontdekt werd dat een aantal in aanmerking komende deelnemers hoog bleken te scoren op de SF-36 PF bij randomisering (omdat hun ziekte cognitief of sociaal functioneren aantastte, maar niet hun fysiek functioneren), besloten wij om ook vermoeidheid in te sluiten, gebruikmakend van de CFQ, als een coprimaire uitkomst. Deze beslissing werd genomen halverwege de rekrutering voor de studie (op 20 juni 2013), nadat er 99 [47%] patiënten waren gerekruteerd, voordat uitkomstgegevens onderzocht waren, en goedgekeurd waren door de Research Ethics Committee, de Data Monitoring and Ethics Committee en de Trial Steering Committee. [Britse controleorganen die toezicht houden over klinische proeven, n.v.d.r.]

Ik ben geen statisticus of epidemioloog, maar ik vond het zo ongebruikelijk dat onderzoekers de toelating zouden hebben om een verandering van deze omvang te doen midden in een studie. Als de gespecialiseerde behandelcentra de NICE-richtlijnen volgden en toch mensen diagnosticeerden die hoog scoorden op SF-36 fysiek functioneren, is een voor de hand liggende mogelijke verklaring dat zij mensen verkeerdelijk met chronisch vermoeidheidssyndroom gediagnosticeerd zouden kunnen hebben, zelfs als zij aan chronische vermoeidheid leden om andere redenen. In dat geval kan ik begrijpen dat het toevoegen van een uitkomstmaat voor vermoeidheid het makkelijker zou kunnen maken om bewijs te leveren voor verbetering. Maar zou deze aanvulling gerechtvaardigd zijn vanuit methodologisch en statistisch perspectief?

Voor een antwoord richtte ik mij tot Bruce Levin, een professor in de biostatistiek aan Columbia. Sinds Professor Levin de PACE-studie voor het eerst beoordeelde op mijn verzoek in 2015, is hij een fervente criticus geweest van de methodologische keuzes van de studie en van de beslissing door tijdschriften als The Lancet en Psychological Medicine om de twijfelachtige resultaten te publiceren. Dit is het standpunt van Professor Levin op de keuze om vermoeidheid toe te voegen [3 juli 2017: veranderde “fysiek functioneren” in “vermoeidheid”; zoals hiervoor uitgelegd, “fysiek functioneren” was reeds een primaire uitkomst] als een coprimaire uitkomst halverwege de GETSET-studie:

Ik denk dat het belangrijkste probleem hiervan voortvloeit uit het overkoepelende probleem van vooringenomenheid (bias) in ongeblindeerde studies. Het opdrijven van het type-1-foutenpercentage is geen probleem, omdat de significantiecriteria werd en aangepast om dat onder controle te houden. Mijn bezorgdheid betreft wat de onderzoekers konden hebben waargenomen en vermoed met betrekking tot het effect van de behandeling halverwege de studie, ondanks dat ze beweren niet te hebben gekeken naar vergelijkingen A versus B. Zelfs een flauwe notie van dat de samengevoegde gemiddelde uitkomsten voor fysiek functioneren te hoog waren, zou een gebrek aan effect van de behandeling kunnen suggereren.

Ze keken natuurlijk naar de data bij de start om op te merken dat er “te veel” proefpersonen een niet-geïnvalideerd fysiek functioneren hadden. Er zou geen bezorgdheid moeten zijn over onevenwicht tussen groepen in dat opzicht, omdat zij van plan waren om fysiek functioneren bij de start aan te passen, hetgeen elke toevallige onbalans zou verwijderen. [Ik vermoed dat dit het geval is – ik heb de SAP van de studie niet gezien.] Nee, het lijkt erop dat de onderzoekers (opnieuw) begonnen te twijfelen over hun eigen protocol en zich zorgen maakten “te weinig” ruimte te hebben voor verbetering. Als de beslissing om de primaire eindpunten te wijzigen (door het toevoegen van een coprimair eindpunt) was gebaseerd op wat zij konden zien in deze ongeblindeerde studie, zou dat zorgen voor vooringenomenheid.

Ik vind het verbazingwekkend dat de onderzoekers het probleem van “te veel” niet-geïnvalideerde proefpersonen proberen oplossen door het toevoegen van een coprimair eindpunt. Als iemand bezorgd is over een laag [statistisch] vermogen, is het laatste waar iemand gewoonlijk aan zou denken het toevoegen van een primair eindpunt dat vermogen reduceert, omdat de aanpassing om type I-fouten onder controle te houden het minder waarschijnlijk maakt om correct statistische significantie te verklaren als de alternatieve hypothese waar is.

Verder, hoewel veranderingen in het protocol halverwege de studie kunnen worden geïmplementeerd zonder bias in zogenaamde adaptieve studieontwerpen, is het belangrijk op te merken dat dergelijke aanpassingen vooraf worden overwogen en ingebouwd in het ontwerp van de studie voordat deze start. Dit kenmerk noemt men “adaptieve opzet”. Andere ad hoc of post hoc aanpassingen moeten vermeden worden, met name in ongeblindeerde studies met zelfgerapporteerde eindpunten.

Dus dat is de ongezouten beoordeling van een onberispelijk expert. De statistici en cijferexperts daar zullen de interne details van het commentaar van professor Levin veel beter begrijpen dan ik, maar de kern is zeker duidelijk. Dat The Lancet er opnieuw voor koos om werk te publiceren van dit lage kaliber, is verdrietig, maar voorspelbaar, gezien de staat van dienst van het wetenschappelijk tijdschrift in dit domein. Hoewel de paper uit 2011 “versneld” gepubliceerd werd, stelde redacteur Richard Horton in een radio-interview niet lang na de publicatie van de resultaten, dat het “eindeloze rondes” van peerreview heeft doorstaan. Hij heeft deze schijnbare contradictie niet uitgelegd, ondanks mijn inspanningen om een antwoord van hem te krijgen.

Deze nieuwe publicatie werpt opnieuw vragen op over de grondigheid en integriteit van de beoordeling van The Lancet en de redactionele processen. En de beslissing bevestigt wat er herhaaldelijk is aangetoond in deze hele saga. Degenen die hun prestige en reputaties hebben verbonden aan het PACE-paradigma, zoals de redacteurs van The Lancet, zijn bereidwillig om zichzelf belachelijk te maken in hun misleide en niet-overtuigende pogingen om deze onverdedigbare zaak te verdedigen.

**********

[30 juni 2017: Uitleg achter wijzigingen]:

In de originele versie citeerde ik de volgende zin uit het nieuwe Lancet-artikel en suggereerde dat het een verandering van richting vertegenwoordigde voor Professor White en zijn collega’s: “Het is belangrijk op te merken dat deze studie niet ontworpen was om oorzakelijke factoren bij chronisch vermoeidheidssyndroom uit te testen, en de relatieve doeltreffendheid van een gedragsmatige interventie impliceert niet dat chronisch vermoeidheidssyndroom door psychologische factoren wordt veroorzaakt.”

Ik had het fout. Vergelijkbare formuleringen kwamen ook voor in het Lancet-artikel uit 2011 naast andere publicaties. Mijn fout was dat ik vergat om het onderscheid in het PACE-vocabulaire te herkennen tussen “oorzakelijke” en “instandhoudende” factoren van de ziekte. Ik heb de onnauwkeurigheid en de uitspraken die hier uit voortkwamen, verwijderd, en heb het gedeelte gereviseerd om de aanpassing mogelijk te maken. Voor volledige transparantie heb ik de originele alinea’s hieronder toegevoegd. Uiteraard verontschuldig ik mij bij Professor White en zijn collega’s voor de fout.

**********

[Originele versie]:

In dit nieuwe artikel lijkt Professor White op zijn schreden terug te keren, weg van een centrale bewering in PACE. GETSET vermijdt de stelling dat chronisch vermoeidheidssyndroom (volgens het gebruik van het artikel) “omkeerbaar” is met een gradueel oefenprogramma. De onderzoekers maken er ook geen melding van dat een paper uit 2013 in Psychological Medicine beweerde te hebben bewezen dat mensen konden “herstellen” met GET. In plaats daarvan verwijzen zij hier naar de interventie als een “behandelingsbenadering.”

Zij dringen er ook op aan dat elk duidelijk voordeel voor deze behandelingsbenadering niets zou suggereren over de oorzaak van de ziekte. “Het is belangrijk om op te merken dat deze studie niet ontworpen was om oorzakelijke factoren uit te testen bij chronisch vermoeidheidssyndroom, en de relatieve doeltreffendheid van een gedragsmatige interventie impliceert niet dat chronisch vermoeidheidssyndroom veroorzaakt wordt door psychologische factoren,” schrijven zij.

Voor degenen die het verhaal achter dit soort onderzoek begrijpen, vertegenwoordigt deze verklaring een ietwat verrassende verschuiving. Door de beschrijving van GET in de paper uit 2011 van The Lancet direct tegen te spreken, lijkt de uitspraak de basisidee achter de graduele oefeninterventie helemaal uit te hollen. De beschrijving in 2011 is erg duidelijk. Deconditionering en vermijding van activiteit zijn de oorzaken van de voortdurende symptomen, en het syndroom is “omkeerbaar” door deze specifieke problemen aan te pakken.

GET werd uitgevoerd op basis van deconditionerings- en inspanningsintolerantietheorieën voor chronische vermoeidheidssyndroom. Deze theorieën veronderstellen dat het syndroom in stand wordt gehouden door omkeerbare fysiologische veranderingen door deconditionering en vermijding van activiteit. Deze veranderingen resulteren in deconditionering die in stand wordt gehouden en in een verhoogde perceptie van inspanning, wat leidt tot verdere inactiviteit. Het doel van de behandeling was om de deelnemer geleidelijk te helpen terug te keren naar geschikte fysieke activiteiten, de deconditionering om te keren en daardoor vermoeidheid en invaliditeit te verminderen.

In deze beschrijving uit 2011 is er geen ruimte voor eender welke andere “oorzakelijke factoren” die Professor White nu lijkt te erkennen als factoren in de ziekte. Waarschijnlijk omvatten deze mogelijke “oorzakelijke factoren” voortdurende pathologische biologische processen onafhankelijk van de “omkeerbare fysiologische veranderingen” die voortvloeien uit deconditionering. (Professor White heeft lang erkend dat acute biologische ziekten het begin van chronisch vermoeidheidssyndroom kunnen uitlokken. Deze aanvankelijke ziekte zou dan de neerwaartse cyclus lanceren van deconditionering en bewegingsangst – de factoren die verantwoordelijk worden gehouden voor het in stand houden van de symptomen nadat de acute ziekte voorbij is.)

Het probleem met deze nieuwe studie is dat GET bij PACE gebaseerd is op de hypothese dat mensen “omkeerbare fysiologische veranderingen” ervaren die voorkomen uit niets anders dan ernstige deconditionering. Gelooft Professor White nog steeds in deze hypothese, of niet? Met het bewijs van de huidige paper heeft hij het van de hand gewezen, zonder deze afwijzing expliciet te erkennen.

De PACE-versie van GET was ontworpen om omkeerbare symptomen aan te pakken die voorkwamen in de expliciete afwezigheid van biologische aandoeningen, maar wat is dan de huidige motivering van Professor White voor het aanbevelen van een benadering met graduele oefeningen? En als het onderliggende idee achter de interventie niet langer de afwezigheid is van biologische aandoeningen, hoe kunnen PACE zelf of de NICE-richtlijnen of de systematische reviews van Cochrane geloofwaardig worden geciteerd als onderbouwing ervan?

Als ik de nieuwe paper correct interpreteer, lijkt het erop dat Professor White en zijn team geen geloof hechten aan de PACE-hypothese, nl. dat deconditionering en vermijding van activiteit de enige oorzaken zijn van het in stand houden van de symptomen. Ze erkennen dat andere mogelijke “oorzakelijke factoren” betrokken zouden kunnen zijn. Gezien die verandering in perspectief met betrekking tot de ziekte zelf, begrijp ik de basis niet waarop zij graduele oefentherapie aanbevelen. Ik denk dat ze een nieuwe en plausibele wetenschappelijke verklaring moeten geven als onderbouwing voor verdere testen van deze benadering op menselijke proefpersonen die met deze ziekte gediagnosticeerd zijn.

En wel in het bijzonder gezien de overvloed aan informatie die sinds 2011 tevoorschijn is gekomen. De onderzoekers noemen patiëntenenquêtes over gerapporteerde schade door graduele oefentherapie, maar ze kiezen ervoor om de groeiende gepeerreviewde literatuur van vooraanstaande medische centra in de hele wereld te negeren. Ze negeren ook het belangrijke rapport uit 2015 van het Institute of Medicine in de VS (nu Academy of Medicine genaamd), dat “postexertionele malaise” identificeerde als het hoofdkenmerk, en het zodoende de nieuwe naam “inspanningsintolerantie gaf.

Als “postexertionele malaise” of “inspanningsintolerantie” het hoofdsymptoom is, dan zou graduele oefentherapie, in welke vorm dan ook gecontra-indiceerd zijn. Professor White en zijn collega’s hoeven duidelijk niet in te stemmen met deze redelijke interpretatie van het recente onderzoek en rapporten. Maar het falen om deze bevindingen te noemen en te bespreken in een artikel dat een graduele oefeninterventie bestudeert, laat de onwilligheid of het onvermogen zien van de onderzoekers om aan te haken bij de huidige stand van de medische kennis in het veld.