Meer dan de helft van de deelnemers rapporteerde verbetering van symptomen. Maar de resultaten moeten voorzichtig geïnterpreteerd worden volgens onderzoekers aan het Universitair Ziekenhuis Haukeland.

Kavlifonds, 6 mei 2020. Tekst: Kari Sørland, Hanne Eide Andersen

Een studie over een behandeling met het cytotoxisch middel cyclofosfamide bij ME/cvs werd, met steun van het Kavlifonds, uitgevoerd door de onderzoeksgroep voor Myalgische Encefalomyelitis/Chronisch Vermoeidheidssyndroom (ME/cvs) aan het Universitair Ziekenhuis Haukeland onder leiding van dokters Øystein Fluge en Olav Mella, in samenwerking met Alexander Fosset.

De studie werd uitgevoerd in de periode 2015-2017, en de resultaten na langdurige opvolging tot vier jaar zijn nu gepubliceerd in het vakblad Frontiers in Medicine .

• De hoofdconclusie van de studie is dat behandeling met cyclofosfamide haalbaar is bij patiënten met ME/cvs, zegt hoofdauteur Ingrid Gurvin Rekeland, een arts in de onderzoeksgroep.
• 22 van 40 patiënten die de behandeling startten in de studie, rapporteerden een klinische verbetering en er waren weinig onverwachte bijwerkingen.

Nood aan grotere studies

Volgens hoofdauteur Rekeland, moeten de resultaten toch met de nodige voorzichtigheid geïnterpreteerd worden:

• In deze studie kregen alle deelnemers het onderzochte geneesmiddel cyclofosfamide, en we hebben geen controlegroep om mee te vergelijken, zegt ze.
• Om te bevestigen – of te weerleggen – dat dit een goede behandeling is voor patiënten met ME/cvs, moeten grotere studies uitgevoerd worden met een controlegroep die een andere behandeling of placebo krijgt. Het is daarom belangrijk om te benadrukken dat we behandeling met cyclofosfamide niet kunnen aanraden totdat er verdere testen gebeurd zijn, zegt Rekeland.

Hoofdauteur Ingrid Gurvin Rekeland. Foto: Universitair Ziekenhuis Haukeland.

Hoe werd de studie uitgevoerd?

Deelnemers voldeden aan de diagnostische Canadese criteria voor ME/cvs en hadden een milde-matige, matige, matige-ernstige of ernstige graad van de ziekte.

Patiënten met een milde of zeer ernstige graad werden uitgesloten van deelname. De gemiddelde leeftijd was 41.7 jaar, en de helft van de deelnemers was al minstens tien jaar ziek.

De behandeling bestond uit zes intraveneuze behandelingen met cyclofosfamide, een chemotherapeutisch geneesmiddel dat ook gebruikt wordt bij de behandeling van kanker en bij de behandeling van bepaalde auto-immuunziekten.

• Cyclofosfamide werkt vooral in op de cellen van het immuunsysteem, zonder dat we weten wat het exacte mechanisme is van hoe het geneesmiddel de ziekte bij de patiënt verlicht, zegt Olav Mella, die samen met Øystein Fluge de onderzoeksgroep voor ME/cvs leidt aan het Universitair Ziekenhuis Haukeland.

Na de behandelingsperiode van zes maanden werden deelnemers gedurende een jaar regelmatig opgevolgd, gevolgd door een uitgebreide follow-up in 2018 en 2019.

Tijdens de studie kregen de deelnemers regelmatig een bloedonderzoek, vulden ze een zelfevaluatieformulier in over hun niveau van functioneren en verandering in symptomen, en maten ze hun fysieke activiteitenniveau (aantal stappen per 24u) met behulp van een actometer.

Resultaten

• Tweeëntwintig van de 40 patiënten (55 procent) rapporteerden milde-matige, matige, of significante verbetering van typisch met ME/cvs geassocieerde symptomen over ten minste zes opeenvolgende weken, en voldeden daarmee aan de criteria voor klinische werkzaamheid (respons).
• Met behulp van het SF-36-formulier, dat veel gebruikt wordt om de levenskwaliteit te meten in klinische studies, rapporteerden deelnemers een algehele verbetering van 33 tot 52 punten op een schaal van 1 tot 100. De gemiddelde bevolking haalt op die schaal gemiddeld ongeveer 84 punten.
• Voor de 22 deelnemers die verbetering ervoeren in ME/cvs-symptomen, ging de verandering gemiddeld van 35 naar 70.
• De resultaten van de actometer toonden aan dat deze 22 patiënten na 18 maanden een toename hadden in gemiddeld aantal stappen per 24 uur van ongeveer 3600 tot bijna 5600 stappen.
• Van de zes van deelnemers met ernstige ME/cvs, vertoonde geen enkele een klinische respons, volgens de criteria van de studie.
• Van de 22 die verbetering ervoeren, rapporteerden 15 dat ze vier jaar na de start van de studie nog steeds klinische verbetering ervoeren.

Aanvaardbaar toxiciteitsprofiel

De meest voorkomende bijwerkingen in de studie waren misselijkheid en een algemeen gevoel van malaise voor dagen of weken na elke behandeling.

• Over het algemeen rapporteerde de deelnemers meer misselijkheid en ongemak dan we doorgaans zien bij kankerpatiënten die vergelijkbare doses krijgen, zegt Rekeland.
• Dit kan te wijten zijn aan het feit dat ME/cvs-patiënten over het algemeen gevoelig kunnen zijn voor zowel medicatie als fysieke belasting.

Een andere verwachte bijwerking van cyclofosfamide is een negatief effect op de menstruatiecyclus van de vrouw. Twee vrouwen van in de 40 kwamen versneld in de menopauze, en enkele anderen hadden onregelmatige menstruatie aan het einde van de studieperiode.

In de studie werden weinig ernstige bijwerkingen gemeld. De auteurs concludeerden dat het toxiciteitsprofiel aanvaardbaar was, hoewel de behandelingsperiode veel eiste van de patiënten.

Verband tussen genvarianten en verbetering?

In een recente studie onderzocht Asgeir Lande, samen met verschillende andere onderzoekers, bij patiënten met ME/cvs een groep van genen, de HLA-genen, die centraal staan in de regulering van het immuunsysteem.

Lees meer: Human Leukocyte Antigen alleles associated with Myalgic Encephalomyelitis / Chronic Fatigue Syndrome (ME / CFS) [HLA-allelen geassocieerd met ME/cvs, n.v.d.r.]

Lande ontdekte dat twee specifieke genvarianten vaker bij ME/cvs-patiënten bleken voor te komen dan gezonde controlepersonen. In de studie met cyclofosfamide had 30 procent van de deelnemers een van deze “risico”-varianten.

Bovendien toonden de resultaten aan dat 83 procent (10 van de 12) van de deelnemers die positief testte op zo’n genvariant, verbetering rapporteerden in de studie, in vergelijking met 43 procent (12 van de 28) die geen van deze HLA-varianten hadden.

• Dit kan wijzen op een mogelijk verband tussen deze genvarianten en het behandelingseffect van cyclofosfamide. Zo’n verband tussen HLA-genen en behandelingseffect werd ook gezien bij andere auto-immuunziekten, zegt Rekeland.
• “Hoewel de aantallen te klein zijn om goede conclusies te kunnen trekken, is dit een gebied dat in toekomstige studies verder onderzocht zou moeten worden.”

Wat betekenen deze resultaten?

Øystein Fluge. Foto: Kristin Risa

• We kunnen geen definitieve conclusies trekken over het effect van cyclofosfamide op basis van deze studie, zegt Øystein Fluge.
• De resultaten zijn interessant, maar moeten met voorzichtigheid geïnterpreteerd worden. Cyclofosfamide is een geneesmiddel dat bijwerkingen heeft, benadrukt Fluge.
• We werken nu aan het ophelderen van de ziektemechanismen en het identificeren van patiënten met een mogelijke immunologische achtergrond voor de ziekte, evenals aan het ontwikkelen van betere methoden om het specifieke ziekteverloop per patiënt en de eventuele veranderingen na behandeling in kaart te brengen.
• Het doel is om verdere studies uit te voeren met geneesmiddelen ter behandeling van ME/cvs.
• Hoewel de studie alleen geen basis biedt voor het verstrekken van cyclofosfamide buiten klinische studies, geeft de CycloME-studie, net als een toenemend aantal basale studies, opnieuw een indicatie dat het immuunsysteem een belangrijk onderdeel is van het ziektemechanisme van ME. Daarom is een belangrijk aandachtspunt in de huidige fase om beter de rol te begrijpen van het zeer complexe immuunsysteem, merkt Olav Mella op.

ACHTERGROND – Steun van het Kavlifonds

Het Kavlifonds heeft bijgedragen aan een deel van de financiering van een arts en een onderzoeksverpleegster om de behandeling en opvolging van deelnemers in de CycloME-studie uit te voeren.

Bovendien heeft het Kavlifonds als onderdeel van haar langdurige steun aan de biobank van de ME/cvs-onderzoeksgroep van het Universitair Ziekenhuis Haukeland, bijgedragen aan het werk m.b.t. biochemische en genetische analyses van bloedstalen van patiënten die deelnamen aan de studie.

Lees meer: Alle artikels over ME/cvs-onderzoek gefinancierd door het Kavlifonds. [in het Noors]

De onderzoeksgroep vertegenwoordigd door (v.l.n.r.) Karl Johan Tronstad, Ina Pettersen, Kine Alme, Sissel Dyrstad, Ove Bruland, Kari Sørland en Olav Mella. Achter de camera staat moleculair bioloog Kristin Risa.

© Kavlifonds. Vertaling Zuiderzon, redactie Abby, ME-gids.

Intraveneuze Cyclofosfamide voor Myalgische Encefalomyelitis/Chronisch Vermoeidheidssyndroom. Een Fase II-studie met open onderzoeksopzet.

Ingrid G. Rekeland, Alexander Fosså, Asgeir Lande, Irini Ktoridou-Valen, Kari Sørland, Mari Holsen, Karl J. Tronstad, Kristin Risa, Kine Alme, Marte K. Viken, Benedicte A. Lie, Olav Dahl, Olav Mella en Øystein Fluge

Introductie

Myalgische Encefalomyelitis/Chronisch Vermoeidheidssyndroom (ME/cvs) is een ziekte met een hoge symptoomlast, van onbekende etiologie, en zonder vastgestelde behandeling. We observeerden patiënten met langdurige ME/cvs die kanker kregen, en die verbetering rapporteerden van hun ME/cvs-symptomen na chemotherapie die o.a. cyclofosfamide bevatte, wat de basis vormde voor deze prospectieve studie.

Materialen en methoden

Deze fase II-studie met open onderzoeksopzet bevatte patiënten met ME/cvs, gediagnosticeerd volgens de Canadese criteria. Behandeling bestond uit zes intraveneuze behandelingen van cyclofosfamide, 600-700 mg/m², gegeven met tussenpozen van 4 weken met een opvolging gedurende 18 maanden, uitgebreid tot 4 jaar. Respons werd gedefinieerd via zelfgerapporteerde verbeteringen in symptomen volgens de Vermoeidheidsscore, ondersteund door scores op de Short Form 36 (SF-36), metingen van fysieke activiteit en andere instrumenten. Herhaalde metingen van uitkomstvariabelen werden beoordeeld door algemene lineaire modellen. Responsen werden gecorreleerd met specifieke HLA-allelen (Humaan Leukocytenantigenen).

Resultaten

Het algemene responspercentage op de Vermoeidheidsscore was 55.0% (22 van de 40 patiënten). Vermoeidheidsscore en andere uitkomstvariabelen toonden significante verbeteringen in vergelijking met de uitgangswaarde. De score voor Fysiek Functioneren op de SF-36 nam toe van gemiddeld 33.0 bij aanv­ang tot 51.5 na 18 maanden (alle patiënten), en van gemiddeld 35.0 tot 69.5 onder responders. Het gemiddeld aantal stappen op 24 uur nam toe van gemiddeld 3199 bij aanvang tot 4137 na 18 maanden (alle patiënten), en van 3622 tot 5589 bij responders. Na verlengde opvolging tot 4 jaar was 68% (15 van 22 responders) nog steeds in remissie. Patiënten positief op HLA-DQB1 ^*03:03 en/of HLA-C^*07:04 (n = 12) hadden een significante hoger responspercentage in vergelijking met patiënten die negatief waren voor deze allelen (n = 28), 83 vs 43% respectievelijk. Misselijkheid en constipatie waren vaak voorkomende bijwerkingen van graad 1-2. Er was sprake van één vermoedelijke onverwachte ernstige bijwerking (verergerde POTS) en 11 ernstige bijwerkingen bij acht patiënten.

Conclusie

Behandeling met intraveneuze cyclofosfamide was haalbaar voor ME/cvs-patiënten en ging gepaard met een aanvaardbaar toxiciteitsprofiel. Meer dan de helft van de patiënten reageerde, en een aanzienlijk deel van de patiënten rapporteerde bij langdurige opvolging voortdurende remissie. Zonder een placebogroep moeten de klinische responsdata met voorzichtigheid gerapporteerd worden. We zijn niettemin van mening dat een toekomstige gerandomiseerde studie gerechtvaardigd is.

Registratie van klinische studie: www.ClinicalTrials.gov: identificatiecode: NCT02444091.

© 2020 Rekeland, Fosså, Lande, Ktoridou-Valen, Sørland, Holsen, Tronstad, Risa, Alme, Viken, Lie, Dahl, Mella en Fluge. Vertaling ME-gids.

Citeren?

Rekeland IG, Fosså A, Lande A, Ktoridou-Valen I, Sørland K, Holsen M, Tronstad KJ, Risa K, Alme K, Viken MK, Lie BA, Dahl O, Mella O and Fluge Ø (2020) Intravenous Cyclophosphamide in Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome. An Open-Label Phase II Study. Front. Med. 7:162. doi: 10.3389/fmed.2020.00162

[HTML] [PDF]

N.v.d.r.: kanttekening van dr. Jonathan Edwards (specialist Rituximab en Cyclofosfamide voor auto-immuunziektes), op het Engelstalige forum S4ME:

Ik was een tiental jaar betrokken bij het gebruik van cyclofosfamide voor auto-immuunziekten, en voerde o.a. zelf studies uit. Uiteindelijk concludeerde ik dat ik nooit cyclofosfamide zou gebruiken voor niet-kwaadaardige ziekten, tenzij er in de nabije toekomst een acuut risico op overlijden bestond en er geen andere behandelingen beschikbaar waren. Ik heb enorm veel respect voor Fluge en Mella, maar ik zie cyclofosfamide niet als een aanvaardbare behandeling voor ME. [bron: S4ME]

(…)

Ik heb vele chronische ziekten behandeld met veel verschillende geneesmiddelen, en cyclofosfamide is echt een middel dat ik liever niet gebruik [door het hoge risico op blaaskanker, n.v.d.r.]. Blaaskanker is een van de vreselijkste dingen die je kan meemaken, het kan jaren aanslepen. Rituximab kan bij één op de tienduizend mensen leiden tot dodelijke bijwerkingen. Bij cyclofosfamide kan de kans op blaaskanker op de lange termijn oplopen tot één op de twintig. [bron: S4ME]

De volledige forumdraad [in het Engels] vind je hier. 

Lees ook over cyclofosfamide:

• Fase II-studie met Cyclofosfamide voor ME van start
• Kan immunomodulerende behandeling helpen voor ME/CVS-patiënten?
• Na Rituximab studie met kankermedicijn Cyclofosfamide tegen ME

Lees ook van het Kavlifonds:

• Geen effect bij behandeling met Rituximab voor patiënten met ME/cvs
• Het Kavlifonds hernieuwt steun voor ME-onderzoek aan Universitair Ziekenhuis Haukeland
• Nieuwe studie over de pathologische mechanismen in ME door een Noorse onderzoeksgroep
  

Lees ook over rituximab:

• Geneesmiddel waarvan gehoopt werd dat het ME/cvs zou behandelen, veroorzaakt verstoorde immuunfunctie, volgens studie van Griffith
• Noorse studie naar ME/cvs mislukt
• Rituximab-studie fase III – niet in staat om effect te detecteren
• Interview met Dr. Øystein Fluge over zijn laatste onderzoek over ME/cvs, en het verhaal van Bjørnar.
• Mella vindt hypometabole staat in ME/cvs plus Rituximab een nieuw geneesmiddel voor ME/cvs?
• Update van de studie naar Rituximab: zoektocht naar genetische markers
• NIH overweegt klinische onderzoeken met Ampligen en Rituximab
• Autoantistoffen gevonden in een subgroep van ME/cvs-patiënten
• Het grootste onderzoek naar een behandeling voor ME/CVS: Fluge en Mella over Rituximab
• Een studie van Fluge en Mella belicht het levensveranderende potentieel van een onderhoudsdosis Rituximab
• Fase II-studie met Cyclofosfamide voor ME van start
• Het Medicijn: Een geschiedenis van Rituximab bij ME/CVS
• Is ME een auto-immuunziekte? Veelbelovende resultaten nieuwste Rituximab-studie
• Kan immunomodulerende behandeling helpen voor ME/CVS-patiënten?
• Na Rituximab studie met kankermedicijn Cyclofosfamide tegen ME
• Fase III Rituximab-onderzoek van start in Noorwegen
• Video: update ME/CVS onderzoek naar Rituximab in Noorwegen (2013)
• Invest in ME en Prof. Edwards (UCL) plannen Britse Rituximab trial
• MEandYou campagne voor grote Rituximab studie (op initiatief van patiënte Dr. Maria Gjerpe)
• Een medicijn voor ME? Het verhaal over Rituximab
• Als Rituximab niet werkt: vervolgstudie met Enbrel
• Kankermedicijn Rituximab geeft tijdelijke afname van symptomen bij ME/CVS-patiënten