Home » Nieuwsartikels » David Tuller » Trial by error: mijn e-mailuitwisseling met de directeur van NICE

Trial by error: mijn e-mailuitwisseling met de directeur van NICE

Geplaatst door ME-Gids
op 09/10/2017

Laatste bijwerking op 09/10/2017

Bron:

| 9606 x gelezen

We komen iets achter met verslaggeving. Het recentste nieuws over NICE is dat ze besloten hebben om hun ME/cvs-richtlijn volledig te herzien. (Engels artikel)

David Tuller, DrPH, 14 augustus 2017

Vrijdag had ik een e-mailuitwisseling met Sir Andrew Dillon, directeur van NICE’s “Uitvoerend Orgaan Richtlijnen ”. De overige zeven leden van het uitvoerend orgaan richtlijnen zijn diverse directeurs binnen de hiërarchie van NICE, waaronder de directeur communicatie. Deze groep zal de finale beslissing maken over het aanvaarden van de voorlopige beslissing van een controlereviewteam van NICE om CG53 te laten zoals het is, de richtlijn voor CVS/ME die in 2007 werd uitgebracht. (Ik over het herzieningsproces over CG53 hier, hier en hier geschreven.)

Deze richtlijn over CVS/ME van tien jaar oud beveelt behandeling met graduele oefentherapie en cognitieve gedragstherapie aan. NICE herbevestigde de richtlijn na de publicatie van de eerste PACE-resultaten in 2011, die als bewijs werden aangenomen dat deze behandelingen effectief zijn. Als onderdeel van het huidige herzieningsproces, gaf NICE belangenbehartigers afgelopen maand twee weken de tijd om commentaren in te sturen over de voorlopige beslissing om CG53 niet te veranderen. Het is niet verrassend dat de aanbeveling veel patiënten en belangenbehartigers gealarmeerd heeft.

Ik verwachtte van het Uitvoerend Orgaan Richtlijnen geen antwoorden op mijn vragen, maar ik voelde me verplicht om ze toch te stellen, gezien het belang van de problemen. In feite heeft Sir Andrew binnen een uur geantwoord op mijn e-mail. Hij legde uit dat er geen commentaren zouden komen zo lang het Uitvoerend Orgaan Richtlijnen de situatie aan het herbekijken was. Ik heb zijn antwoord onder mijn eerste e-mail geplaatst.

**********

Sir Andrew Dillon

Algemeen Directeur

National Institute for Health and Care Excellence

Geachte Sir Andrew,

Ik ben een journalist en onderzoeker volksgezondheid aan University of California, Berkeley. Ik heb gerapporteerd over de huidige herziening van CG53, de NICE-richtlijn voor CVS/ME, voor de wetenschapssite Virology Blog, die gehost word door Professor Vincent Racaniello, een microbioloog aan Columbia University. Ik heb eerder voor Virology Blog gerapporteerd over de PACE-trial en andere kwesties in verband met graduele oefentherapie en cognitieve gedragstherapie. Eerder dit jaar was ik co-auteur van een commentaar over de ernstige problemen met PACE voor een zondags opiniestuk in de New York Times.

In mijn rol als journalist die schrijft over deze kwestie, heb ik enkele vragen voor u en de andere leden van het Uitvoeren Orgaan Richtlijnen van NICE over het besluitvormingsproces betreffende de voorlopige aanbeveling om geen veranderingen aan te brengen in de CG53:

De Amerikaanse Centers for Disease Control hebben vele jaren GET en CGT als behandelingen aanbevolen, waarbij PACE geciteerd werd. Aan het einde van juni of begin juli heeft het agentschap alle verwijzingen naar deze therapieën verwijderd van zijn hoofdpagina’s over de ziekte. Is het Uitvoerend Orgaan Richtlijnen van plan om de Amerikaanse volksgezondheidsambtenaren te consulteren over wat de drijfveer was achter deze “steunterugtrekking” van deze twee therapieën , die NICE blijft promoten?
In 2015 hebben zowel de Amerikaanse National Institutes of Health en het Institute of Medicine (nu de National Academy of Medicine) rapporten over de ziekte vrijgegeven (zij noemen het ME/CVS). Deze rapporten concludeerden beiden dat het een ernstige, lichamelijke aandoening is die pathofysiologische processen omvat en geen psychologische of psychiatrische stoornis – een bepaling die aanzienlijke gevolgen zou hebben voor de behandelingsopties. Is het Uitvoerend Orgaan Richtlijnen van plan om deze twee rapporten in beschouwing te nemen en in overleg te treden met een van de leden van de panels die ze schreven?
In andere domeinen van de geneeskunde is men gestopt met het gebruik van het studieontwerp dat de voorkeur geniet in dit hele onderzoeksveld, inclusief PACE: studies met een open onderzoeksopzet met subjectieve uitkomstmaten. Dat is omdat andere domeinen van de geneeskunde erkennen dat de combinatie van deze twee kenmerken in één studie inherent bias veroorzaakt. Deelt het Uitvoerend Orgaan Richtlijnen deze zorgen over de resultaten van studies met open onderzoeksopzet met subjectieve uitkomstmaten, of is het van mening dat dergelijke studies betrouwbaar en onbevooroordeeld bewijs kunnen produceren dat geschikt is voor klinische besluitvorming?
In PACE en andere studies uit dit veld, zijn objectieve metingen er grotendeels niet in geslaagd om de subjectieve resultaten te ondersteunen die claims van “herstel’’ of significante klinische verbetering hebben gegenereerd. Doet dit patroon van scherpe tegenstrijdigheid tussen objectieve en subjectieve resultaten bij het Uitvoerend Orgaan Richtlijnen vragen rijzen over het feit of patiënten objectief beter worden.
In de paper in The Lancet uit 2011 voldeed reeds 13% van de PACE-deelnemers aan een van de uitkomstdrempels in de studie bij aanvang – dat wil zeggen, hoewel ze als voldoende “geïnvalideerd” voor fysiek functioneren werden beschouwd om voor de studie in aanmerking te komen, werden ze ook als “binnen de normaalwaarden” bevonden voor fysiek functioneren, voordat ze eender welke behandeling hadden gekregen. In de paper in Psychological Medicine uit 2013 waren dezelfde 13% reeds “hersteld” voor fysiek functioneren bij aanvang, vóór eender welke behandeling – dat wil zeggen, dat ze tegelijkertijd “geïnvalideerd” waren voor fysiek functioneren en “hersteld” voor fysiek functioneren. Deze feiten waren niet opgenomen in de gepubliceerde papers maar kwamen later uit via een verzoek van een patiënt op basis van vrijheid van informatie. Heeft het Uitvoerend Orgaan Richtlijnen vertrouwen in de gerapporteerde resultaten van een studie waarin een significante minderheid van deelnemers reeds voldoen aan een belangrijke uitkomstdrempel bij aanvang? Zo ja, kan het Uitvoerend Orgaan Richtlijnen op andere studies wijzen in de literatuur over klinische studie waarin een significant aantal deelnemers reeds voldeden aan een belangrijke uitkomstdrempel bij aanvang? Is het Uitvoerend Orgaan Richtlijnen van mening dat de gepubliceerde PACE-papers het feit vermeld moesten hebben dat een significante minderheid van de deelnemers reeds voldeed aan een belangrijke uitkomstdrempel bij aanvang?
In februari 2016 tekenden 42 toonaangevende wetenschappers en clinici een open brief aan The Lancet waarin ze de methodologische gebreken van de PACE-trial schetsten. Ze verklaarden ondubbelzinnig dat “dergelijke gebreken geen plaats hebben in gepubliceerd onderzoek”, en eisten een onafhankelijk onderzoek. In maart 2017 tekenden meer dan 100 experts een open brief aan Psychological Medicine, waarbij het tijdschrift gevraagd werd om onmiddellijk zijn kernbevinding dat GET en CGT de patiënten hielp “herstellen”, terug te trekken. Is het Uitvoerend Orgaan Richtlijnen van plan om deze open brieven te bekijken en overleg te plegen met enkelen van de ondertekenaars – van Columbia, University College London, Harvard, Stanford, Berkeley, etc. – over hun redenen om publiekelijk de PACE-bevindingen te verwerpen als ongeldig?
Zowel GET als CGT, zoals beschreven in PACE en anders studies uit dit onderzoeksdomein, houden in dat men vertelt aan de deelnemers dat de behandelingen de ziekte kunnen omkeren en hen weer gezond kunnen maken. Is het Uitvoerend Orgaan Richtlijnen bezorgd dat het herhaaldelijk vertellen aan de deelnemers over de effectiviteit van de behandelingen hun respons zou kunnen vertekenen, wat de bias die inherent is aan studies met open onderzoeksopzet met subjectieve uitkomsten, nog vergroot?
Sommige verdedigers van PACE merken op dat CGT ook aanbevolen wordt voor patiënten met kanker en andere chronische ziekten. Maar de aanpak die in PACE en verwante studies wordt voorgesteld, is niet het soort CGT die gericht is op het helpen van patiënten om zich aan te passen aan de realiteit van hun ziekte. Deze vorm van CGT is eerder speciaal ontworpen om patiënten te verlichten van hun zogezegde “zinloze” overtuigingen dat ze een chronische medische ziekte hebben die verergerd kan worden door activiteit en beweging. Is het Uitvoerend Orgaan Richtlijnen zich bewust van dit kritische onderscheid tussen de gebruikelijke CGT zoals in het geval van andere chronische ziekten, en de aangepaste vorm van CGT onderzocht in PACE en anders studies op dit gebied?
De PACE-studie gebruikte de Oxford-criteria om de deelnemers te identificeren. Deze casedefinitie vereist slechts zes maanden van onverklaarde vermoeidheid, dus het gebruik ervan zou kunnen resulteren in de selectie van deelnemers met depressie of andere ongeïdentificeerde vermoeiende ziekten. Een aantal van deze andere ziekten kunnen spontaan overgaan of reageren op gedragsmatige en psychologische interventies zoals GET en CGT. In feite merkte het NIH-rapport op dat het gebruik van de brede Oxford-casedefinitie “verbetering zou kunnen verhinderen en schade veroorzaken,” en deed de aanbeveling om ervan “af te stappen.” Is het Uitvoerend Orgaan Richtlijnen bezorgd dat de populaties afgeleid van de Oxford-criteria mogelijk veel deelnemers bevat die langdurige vermoeidheid ervaren voor een heel scala aan redenen die geen verband houden met de ziekte die onderzocht wordt? Is het Uitvoerend Orgaan Richtlijnen bezorgd dat zo’n heterogeniteit in de bestudeerde groepen zou kunnen leiden tot foutieve bevindingen over behandelingen?
Het Amerikaans Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ) vond bewijs om GET en CGT voor ME/cvs te ondersteunen in zijn review van meerdere studies. Toen het agentschap echter vervolgens de studies op basis van Oxford-criteria uit deze analyse verwijderde, vond het geen bewijs dat GET welke voordelen dan ook bood en bijna geen bewijs dat CGT voordelen had. Overweegt het Uitvoerend Orgaan Richtlijnen deze heranalyse van AHRQ in zijn besluitvorming? Is het Uitvoerend Orgaan Richtlijnen van plan om overleg te plegen met ambtenaren van het agentschap om te bespreken waarom ze deze heranalyse uitgevoerd hebben en hoe het hen vervolgens leidde naar het slechter beoordelen van de behandelingen?
Het controlereviewteam citeert Cochrane-reviews van GET en CGT om de aanbeveling te ondersteunen om de richtlijn uit 2007 te laten zoals het is. Veel van de trials in de Cochrane reviews maken gebruik van een brede casusdefinitie zoals de Oxford-criteria. Durft het Uitvoerend Orgaan Richtlijnen vertrouwen op Cochrane-reviews als bevestiging van omstreden resultaten, en dat terwijl de reviews zelf de studies bevatten waarin de methodologische problemen voorkomen die in vraag worden gesteld? Overweegt het Uitvoerend Orgaan Richtlijnen om Cochrane te verzoeken de Amerikaanse volksgezondheidsambtenaren na te volgen en een heranalyse uit te voeren van de reviews over GET en CGT, met weglating van studies die de Oxford-criteria hanteren?
In het protocol van de PACE-studie beloofden de onderzoekers de Verklaring van Helsinki te volgen, die van onderzoekers verwacht dat ze toekomstige deelnemers inlichten over “alle mogelijke belangenconflicten”. De drie hoofdonderzoekers van PACE hebben een langdurige verbintenis met verzekeringsmaatschappijen, en adviseren hen om GET en CGT aan te bieden aan aanvragers met de ziekte. Toch vertelden de onderzoekers de toekomstige PACE-deelnemers niet over deze veelomvattende adviserende en financiële link met verzekeringsmaatschappijen, en het stond ook niet in hun toestemmingsformulieren. Is het Uitvoerend Orgaan Richtlijnen bezorgd over het feit dat deze overduidelijke schending van de in het onderzoeksprotocol vermelde belofte om “alle mogelijke belangenconflicten” bekend te maken aan toekomstige deelnemers, betekent dat ze geen afdoende “geïnformeerde toestemming” hebben gekregen? Vindt het Uitvoerend Orgaan Richtlijnen dat klinische richtlijnen gebaseerd mogen zijn op studies zonder afdoende “geïnformeerde toestemming”?
Meer dan 15.000 mensen ondertekenden de online petitie van ME Association, waarin hun bedenkingen stonden opgelijst over de richtlijn van 2007 en hun bezwaar tegen de voorlopige beslissing om geen wijzigingen aan te brengen. Is het ongebruikelijk dat zo veel mensen een petitie tekenen die ingaat tegen een NICE-richtlijn?
Uit enquêtes bij patiënten die GET hebben ondergaan, blijkt stelselmatig dat patiënten meer schade rapporteren door de behandeling dan verbetering. Is het Uitvoerend Orgaan van plan om deze rapporteringen, gebaseerd op klinische ervaringen van patiënten die GET krijgen in de dagelijkse praktijk, mee op te nemen in hun besluitvorming?
De uitvoering en resultaten van de PACE-studie zijn een wereldwijde controverse geworden. De studie werd al aangevoerd als toonbeeld van slechte wetenschap tijdens conferenties van epidemiologen en statistici en op academische seminaries. Toonaangevende wetenschappers en clinici hebben de verbijsterende onregelmatigheden van de studie openlijk afgekeurd. De CDC hebben referenties aan PACE verwijderd en hebben de ermee samenhangende behandelingsraadgevingen laten vallen. Zal het Uitvoerend Orgaan Richtlijnen in haar besluitvorming over de richtlijn van 2007 rekening houden met het feit dat een groot deel van het wetenschappelijke en volksgezondheidsveld de bewijsbasis van GET en CGT al verworpen heeft als behandeling voor CVS/ME, ME/CVS, of hoe men de ziekte ook noemt? Zal het Uitvoerend Orgaan, gezien het belang voor de volksgezondheid, overwegen om een meer uitgebreide, betrouwbare, onafhankelijke en niet vooringenomen herziening van het bewijs te laten doorvoeren, en misschien zelfs een herziening waarbij de uitvoerders de eigenlijke studies lezen waarop ze hun aanbevelingen baseren, en niet enkel de abstracts van de studies?

Ik heb nog meer vragen, maar ik ga het hier voorlopig bij laten. Ik zou erg blij zijn als u en/of andere leden van het Uitvoerend Orgaan zouden reageren.

Met vriendelijke groeten, David

David Tuller, DrPH

Senior fellow in volksgezondheid en journalistiek

Center for Global Public Health

School of Public Health

University of California, Berkeley

*************

Het antwoord van Sir Andrew:

Geachte Dr Tuller,

Dank u voor uw navraag.

Het ziet ernaar uit dat u op de hoogte bent van het feit dat we zopas een publieke raadpleging hebben afgerond over onze voorlopige beslissing omtrent het herzien van deze klinische richtlijn. We zijn bezig met het bekijken van de resultaten van die raadplegingen en zullen te gepasten tijde onze uiteindelijke beslissing nemen. We zullen die beslissing openbaar maken, samen met andere opmerkingen die naar onze mening zullen helpen bij het contextualiseren ervan. Tot het zo ver is, zullen wij geen antwoorden verschaffen op vragen over de voorlopige beslissing. Het zou kunnen dat onze uiteindelijke beslissing, eens die in het publieke domein terecht komt, u zal helpen met sommige van uw vragen, maar indien dit niet het geval zou zijn, zullen we ernaar streven ze op dat moment naar best vermogen te beantwoorden.

Hoogachtend,

Andrew Dillon

Algemeen Directeur

National Institute for Health and Care Excellence

10 Spring Gardens | London | SW1A 2BU | United Kingdom