Home » Nieuwsartikels » David Tuller » Trial By Error: CGT en prikkelbaredarmsyndroom (deel 1)

Trial By Error: CGT en prikkelbaredarmsyndroom (deel 1)

Geplaatst door ME-Gids
op 17/03/2020

Laatste bijwerking op 17/03/2020

Bron:

| 7411 x gelezen

Trial By Error: CGT en prikkelbaredarmsyndroom

David Tuller, DrPH, Virology Blog, 24 januari 2020

Was alles naar plan gegaan, dan had de PACE-studie gediend als bewijs dat zogenaamde somatisch onverklaarde lichamelijke klachten (SOLK) – de onderzoekers noemden het toen chronisch vermoeidheidssyndroom – met succes behandeld kan worden met psychologische en gedragsgerichte therapieën. The Lancet publiceerde in het voorjaar van 2011 de eerste PACE-resultaten, die voordelen rapporteerden van cognitieve gedragstherapie en graduele oefentherapie. Qua timing sloot het perfect aan op de uitbreiding van een programma van de National Health Service dat bekend staat als Improving Access to Psychological Therapies (IAPT) [Toegang tot Psychologische Therapieën Verbeteren, n.v.d.r.].

IAPT werd in 2008 in Engeland gelanceerd met het oog op een vlottere doorstroom tussen medische zorgdiensten en geestelijke gezondheidsdiensten voor mensen bij wie depressie en angststoornissen werden vastgesteld. Vervolgens werd IAPT opengetrokken naar andere patiëntgroepen, vooral naar diegenen die lijden aan aandoeningen die lang duren, zoals kanker, of aandoeningen die men onder de SOLK-categorie rekent. Vele academici die IAPT promoten, zijn collega’s van de belangrijkste PACE-onderzoekers. Ze zijn evenzeer voorstander van het CGT/GET-paradigma voor de ziekte, of de cluster aan ziektes, die we kennen onder de verschillende namen CVS, myalgische encefalomyelitis, ME/cvs en CVS/ME.

Spijtig genoeg voor deze mensen hebben vele spelers op het internationale wetenschappelijke veld de PACE-bevindingen verworpen, na een publiek debat over de vele gedocumenteerde misstappen in de studie. In 2017 lieten de Amerikaanse Centers for Disease Control and Prevention hun advies over CGT en GET vallen, nadat ze de referenties naar PACE al van hun website hadden verwijderd. Twee jaar geleden publiceerde BMC Psychology een veelgelezen paper die de belangrijkste beweringen van PACE weerlegde, op basis van de ruwe studiedata die pas werden vrijgegeven na een lange strijd van een patiënt op basis van de wet op vrijheid van informatie. (Ik was coauteur van die paper.) Dat soort ontwikkelingen hebben het moeilijker gemaakt om PACE te citeren als betrouwbare onderbouwing voor de uitbreiding van IAPT.

Maar geen nood! De fans van de IAPT-uitbreiding zijn druk bezig met aantonen dat hun geliefkoosde behandeling alle soorten SOLK aankan. Vorige herfst publiceerde Lancet Gasteroenterology and Hepatology een opvolgingsstudie na 24 maanden van een klinische studie over CGT voor prikkelbaredarmsyndroom (PDS), nog een aandoening die volgens IAPT in de SOLK-categorie thuishoort. De resultaten van de stud ie op 12 maanden, met als titel Assessing Cognitive Behavioural Therapy for IBS [Evaluatie van CGT voor PDS], of ACTIB, werden begin vorig jaar gepubliceerd in Gut, een BMJ-vakblad. Hoewel de onderzoekers zich niet schuldig maakten aan sommige van de vreemdsoortige methodologische en ethische misstappen die zijn aangetoond in PACE, waren ze toch niet in staat om sterke argumenten boven te halen voor deze CGT-interventies.

De studie omvatte 558 deelnemers met “refractaire” PDS-symptomen, gedefinieerd als “symptomen die langer dan 12 maanden aanhouden ondanks het feit dat [de patiënt] gepaste medicatie en levensstijladvies aangeboden kreeg”. De onderzoekers randomiseerden hen in drie groepen, waarbij iedereen “de gewoonlijke zorg” (“treatment-as-usual” of TAU) kreeg, waarmee ze bedoelden: de standaardzorg die hun klachten niet had kunnen verlichten. Deelnemers in twee van de groepen kregen daar bovenop CGT – in één groep via telefonische sessies met een therapeut, en in de andere via een minder intensief online programma met een lager aantal contacturen met de therapeut.

In antwoorden op subjectieve vragenlijsten vertoonden beide CGT-groepen meer verbetering dan de groep die enkel TAU kreeg. Ondanks een lichte daling bleef die trend behouden in de opvolging op 24 maanden. De onderzoekers concludeerden dat “meer toegang tot CGT voor PDS zou kunnen leiden tot langdurig voordeel voor de patiënt”.

Laat ons even stipuleren dat stressreductie, hoe je die ook bereikt, over het algemeen een positieve doelstelling is en goed is voor de gezondheid. Als de biochemische grondslag van stress mensen op langere termijn zieker maakt, wat hun gezondheids- of ziektetoestand ook is, dan zou het goed kunnen dat strategieën die tot stressvermindering leiden, waaronder mogelijk CGT en andere vormen van psychotherapie, ook leiden tot daadwerkelijke rapportering over verbetering.

De PDS-studie was, net als PACE en aanverwante studies, ongeblindeerd en ging voort op zelfgerapporteerde uitkomsten. Het argument dat steeds opnieuw moet worden herhaald in het PACE-debat, is dat dit studieontwerp het heel waarschijnlijk maakt dat de resultaten vertekend zijn door bias, en zeker als er een therapeutische band is tussen arts en patiënt. Aangezien het moeilijk of zelfs onmogelijk is om de reikwijdte van zo’n bias nauwkeurig te meten in eender welke studie met deze kenmerken, moeten bevindingen met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd. Onderzoekers in het PDS-veld worden natuurlijk geconfronteerd met een gebrek aan betrouwbare biomarkers. Maar objectieve indicatoren, zoals minder naar de dokter gaan of minder ziekteverzuim, bevestigd via officiële documenten, kunnen helpen bewijzen dat zelfgerapporteerde veranderingen in symptomen echt zijn en niet voortvloeien uit bias.

Het is vooral belangrijk om deze factor in het achterhoofd te houden wanneer de gerapporteerde voordelen relatief klein zijn, zoals bij deze studie. Eén van de twee primaire uitkomsten was bijvoorbeeld de PDS-Schaal Symptoomernst*, een 500-puntenschaal gebaseerd op antwoorden van patiënten op vijf vragen over de intensiteit en de frequentie van hun symptomen – buikpijn, opgeblazen gevoel, enz. Scores van minder dan 75 staan voor normale darmfunctie, en cijfers die hoger liggen, staan in stijgende lijn voor milde, matige en ernstige symptomen. Een verandering van 50 punten of meer op de schaal wordt beschouwd als klinisch significant. *[In deze paragraaf had ik de schaal per ongeluk “Ernstige Schaal van Ernst” genoemd, in plaats van “Schaal Symptoomernst”.]

Van de 70% van de deelnemers die data verschaften op 12 maanden en de 58% die dit deden op 24 maanden, hadden meer personen in de CGT-armen dan in de TAU-armen scoreverminderingen van ten minste 50 punten. Maar hun ervaring vertelt ons niets over het uiteindelijke resultaat van de significante minderheid die geen uitkomstdata verschaften. Misschien waren de deelnemers die heel deze onderneming zagen als tijdverlies of erger, minder geneigd om opvolgingsdata te verschaffen, zowel op 12 maanden als op 24 maanden.

Via een analyse volgens “behandelingsintentie”, die het probleem van ontbrekende data moet oplossen, vergelijken de onderzoekers de gemiddelde resultaten van de schaal over symptoomernst in de drie armen. Op 12 maanden lag de gemiddelde score lager voor beide CGT-interventies dan voor TAU – 61.6 punten lager voor telefonische CGT en 35.2 punten voor online CGT. Het eerste cijfer ligt iets hoger dan de drempel van 50 punten die beschouwd wordt als een klinisch significante verandering, de tweede zit daar iets onder. Op 24 maanden lagen de scores in de twee groepen respectievelijk 40.5 en 12.9 lager dan de TAU-score – in beide gevallen minder dan 50 punten. (De bevinding op 24 maanden voor online CGT was zelfs niet meer statistisch significant.) Met andere woorden: zowel op 12 maanden als op 24 maanden waren de gerapporteerde voordelen van CGT t.o.v. TAU op deze schaal in het beste geval middelmatig te noemen.

Deze gerapporteerde verbeteringen liggen eigenlijk niet hoger dan wat te verwachten valt van de mogelijke bias die in dit soort studieontwerp vervat zit. Als sommige studiedeelnemers weten dat ze iets extra’s krijgen en andere studiedeelnemers weten dat ze niks extra’s krijgen, en beide groepen weten dat dat extraatje iets is wat hun gezondheid zou moeten verbeteren, dan hoeft het niemand te verbazen dat diegenen die iets extra’s hebben gekregen, achteraf meer geneigd zullen zijn om een verbeterde gezondheid te melden dan diegenen die niks extra’s kregen.

Maar misschien is eender welk extraatje wel genoeg, zeker als er contact met een therapeut en/of een online afspraak en bezigheid aan te pas komen. Wat als deelnemers een interventie zouden krijgen waarbij films van Harry Potter worden gestreamd en zwerkbalstrategieën worden besproken met een therapeut die aan de telefoon afwisselend de stem van Hermelien en die van Hagrid nadoet? Zou dat even goed werken als CGT, vooral in vergelijking met mensen die helemaal niks krijgen? Dat weten we gewoonweg niet.

In dit geval stelden de onderzoekers geen controlegroep op waarin een ervaring werd gesimuleerd die qua intensiteit of frequentie leek op de CGT-interventies. Hoe vreselijk PACE ook was, het had tenminste een arm met adaptieve pacingtherapie die parallel liep met de CGT/GET-armen, niet op vlak van inhoud, maar wel op vlak van eventueel contact en interactie met een therapeut. De PDS-studie bevatte geen vergelijkbare controlegroep – enkel de groep met gewone zorg, die sowieso al niet doeltreffend was gebleken. Deze deelnemers kregen na de eerste 12 maanden ook toegang tot het online programma, maar dan zonder klinische ondersteuning. Deze arm werd dus in wezen gerandomiseerd tot “wachtlijstcontrole”, wat wel vaker voorkomt in psychologische studies.

Zoals vaak gebeurt in CGT-studies, werd de interventie aangepast aan de omstandigheden, waardoor het moeilijker werd om vast te stellen welk aspect al dan niet effectief was. In dit geval omvatte de CGT adviezen omtrent “het ontwikkelen van een evenwichtig en gezond voedingspatroon”, zoals te lezen staat in de paper in Gut. Bij een ziekte zoals PDS is het denkbaar dat langdurige begeleiding omtrent voeding en dieet op zich al kan leiden tot verbeterde vertering en symptoomverlichting, maar de studie had geen vergelijkingsarm die enkel en alleen focuste op dat soort interventie. Misschien had de gerapporteerde verbetering, als die écht was, meer te maken met adviezen rond “een gezond voedingspatroon”, dan met andere elementen van de CGT.

Bij hun voorstelling van de bevindingen merkte het artikel in Gut op dat “psychologische therapieën en in het bijzonder face-to-face cognitieve gedragstherapie (CGT) symptoomscores kan verlagen en levenskwaliteit kan verbeteren door zich te richten op contraproductieve gedachten en het leren omgaan met de aandoening.” In de context van dit onderzoek kan “symptoomscores verlagen” wel ongeveer kloppen, want symptoomscores verlagen in een studie die onderhevig is aan bias staat niet noodzakelijk gelijk aan feitelijke symptoomvermindering. Een Cochranereview over psychologische therapieën voor PDS, één van de geciteerde referenties bij de uitspraak over symptoomvermindering en verbeterde levenskwaliteit door psychologische therapieën, stelde alvast in vraag of de gerapporteerde voordelen betekenisvol waren.

De Cochranereview besloot het volgende: “Het zou kunnen dat psychologische interventies een klein beetje beter zijn dan gewoonlijke zorg of wachtlijstcontrole op het einde van de behandeling, alhoewel de klinische significantie hiervan ter discussie staat. Behalve in één studie tonen deze therapieën zich niet beter dan placebo en de duurzaamheid van het effect ervan is twijfelachtig.”

Net als bij onderzoek naar het CGT/GET-behandelingsparadigma, hebben toonaangevende leden van het Britse academische en medische establishment weer een PDS-studie voortgebracht met data van beperkte waarde, en hebben ze daar ongetwijfeld veel geld aan uitgegeven. Het is geen goed idee om belangrijk volksgezondheidsbeleid te baseren op bevindingen uit studies met open onderzoeksopzet die enkel voortgaan op zelfgerapporteerde uitkomsten, zeker als er een therapeutische relatie bij komt kijken en als er geen geschikte controlegroep is. In dit geval hebben de onderzoekers het volgende aangetoond: in vergelijking met PDS-patiënten niks aanbieden, leidt hen wél iets aanbieden tot een lichte wijziging in hoe ze vragenlijsten beantwoorden. Misschien vertaalt zich dat in werkelijke verbetering, misschien ook niet. Uit de studie kunnen we dat in elk geval niet opmaken.

http://www.virology.ws/2020/01/27/trial-by-error-a-commercial-deal-for-kings-college-londons-ibs-cbt-digital-program/

Trial By Error: een commerciële deal voor het digitale CGT-programma voor PDS van King’s College London

David Tuller, DrPH, Virology Blog, 27 januari 2020

Op 10 januari werd via een persbericht volgende informatie vrijgegeven:

Mahana Therapeutics, een digitaal therapiebedrijf dat vernieuwing brengt op vlak van de behandeling van chronische ziektes, kondigde vandaag aan dat het Bedrijf een overeenkomst over licentiëring en samenwerking heeft getekend met King’s College London, een toonaangevende onderzoeksuniversiteit en één van de oudste en meest prestigieuze universiteiten van Engeland. Mahana heeft een exclusieve wereldwijde licentie voor een innovatieve digitale therapeutische aanpak ter behandeling van prikkelbaredarmsyndroom (PDS).

Deze spannende nieuwe stap die Mahana onderneemt om vernieuwing te brengen in de behandeling van chronische ziektes gaat over de PDS-studie waar ik vorige week over schreef. In de studie deden twee versies van CGT het iets beter dan “de gewoonlijke zorg” (treatment-as-usual of TAU) op 12 en in mindere mate op 24 maanden*. [* Ik schreef in deze zin aanvankelijk “weken” in plaats van “maanden”, hoewel de tijdsverwijzingen daarna correct waren. Ik heb dit gecorrigeerd kort nadat ik deze blog had gepost. De effecten nemen wel af, maar zo snel nu ook weer niet!] Eén groep kreeg een reeks telefonische CGT-sessies van een therapeut. De tweede kreeg een online reeks CGT-sessies met als titel “Regul8: Een zelfhulppogramma voor PDS”, aangevuld met een minimaal aantal contactmomenten met een therapeut. Nadat de studie beëindigd was, kregen diegenen in de TAU-arm online toegang tot het Regul8-programma, maar zonder ondersteuning van een therapeut.

Intussen is gebleken dat één van de hoofdonderzoekers van de studie, Professor Rona Ross-Morris van King’s College London, een financiële overeenkomst heeft gesloten met Mahana. Professor Ross-Morris zegt in de laatste nieuwe paper die voortkomt uit de studie het volgende over belangenconflicten: “Sinds de studie werd beëindigd, heeft zij betaling ontvangen voor consultancy aan Mahana Therapeutics en heeft een privébedrijf een licentieovereenkomst ondertekend met King’s College London, om de Regul8-website als product bij de NHS en aan andere internationale spelers aan te bieden.”

Ik heb informatie opgevraagd over licentieovereenkomsten van King’s College London, dus misschien krijg ik binnenkort meer details over deze financiële regelingen.

Belangenconflicten leiden natuurlijk niet automatisch tot diskwalificatie. Maar ze roepen wel terechte vragen op over of persoonlijke aangelegenheden eventueel van invloed kunnen zijn op het oordeel en de handelingen van de onderzoekers, al dan niet bewust. (Ik moet hierbij vermelden dat ik zelf beticht ben geweest van belangenconflicten – vooral door Professor Michael Sharpe, een psychiater van Oxford en een hoofdonderzoeker van PACE – omdat ik financiering heb verzameld voor mijn academische positie aan UC Berkeley via het eigen crowdfundingsplatform van de universiteit. Virology Blog heeft Professor Sharpes beschuldigingen hier en hier besproken.)

Hier is nog een stuk uit het persbericht van Mahana, met een verklaring van Professor Moss-Morris, die hoofd gezondheidspsychologie is aan KCL’s Instituut voor Psychiatrie, Psychologie en Neurowetenschappen:

“Wij zijn al 18 jaar bezig met de ontwikkeling en het klinisch testen van een gepersonaliseerd digitaal CGT-programma voor volwassen PDS-patiënten”, zei Rona Moss Morris. [De naam die op KCL’s website staat, is Moss-Morris, niet Moss Morris.] “Onze multicentrische, gerandomiseerde gecontroleerde studie (RCT) van 558 patiënten is wellicht de grootste klinische studie ooit uitgevoerd, die de klinische veiligheid en doeltreffendheid aantoont van een digitaal CGT-product voor PDS.” De studie, waarvan de resultaten in 2019 werden gepubliceerd in een prestigieus medisch vakblad, toonden aan dat online CGT aanzienlijke en langdurige verbetering bracht in de ernst van symptomen van PDS, in vergelijking met gewoonlijke zorg (d.w.z. enkel doktersbezoek) en dat het ook leidde tot vermindering in angsten en depressie bij patiënten gedurende periodes van drie, zes en twaalf maanden.”

“Het digitale tijdperk biedt ons nieuwe manieren om patiënten te bereiken en om hen toegang te geven tot psychologische therapieën die hen op een eenvoudigere manier kunnen helpen om symptomen onder controle te houden. Wij zijn erg blij met dit partnerschap met Mahana Therapeutics. Mahana wil, net als wij, patiënten in het VK en het buitenland klinische en kosteneffectieve behandeling te verschaffen voor gastro-intestinale ziektes en ze zijn een fantastische partner om mee samen te werken”, zei Professor Moss-Morris.” [Dit keer schreven ze het juist.]

Ten eerste is het nogal overdreven dat ze verklaren dat de resultaten van het online programma “aanzienlijke” verbetering in symptomen aantoonden, zoals wordt gezegd in het persbericht van Mahana. De verbetering kan in feite best omschreven worden als middelmatig, als je er de PDS-Schaal voor Symptoomernst op naslaat – het is de enige uitkomst in de studie die rechtstreeks met de ziekte te maken heeft. Bijkomende instrumenten die andere zaken meten, waaronder angsten/depressie, werden niet specifiek opgesteld om PDS te evalueren. Het is mogelijk dat CGT kan leiden tot gerapporteerde verbetering in die andere domeinen, wat de onderliggende medische klacht ook is.

Per persoon is een vermindering in score van ten minste 50 punten op de PDS-schaal vereist om als klinisch significant beschouwd te worden. In de online arm van de studie lag de score op de schaal op 12 maanden slechts 35.2 punten lager dan de gemiddelde score voor TAU-deelnemers – met andere woorden: heel wat minder dan 50 punten. Op 24 maanden scoorden diegenen in deze arm 12.9 punten lager dan diegenen in de TAU-arm – en die bevinding was niet eens statistisch significant. Dit zijn de resultaten die Mahana aanprijst als niet enkel “aanzienlijk” maar ook “langdurig”.

Het CGT-programma via de telefoon, waar een handboek bij kwam met activiteiten om thuis te doen en een gelijkaardige inhoud had als het online programma, gaf ietwat betere resultaten. Maar aangezien Mahana een licentie nam op de “innovatieve digitale therapie” en niet op de telefonische CGT-dienst, zijn het de resultaten van diegenen in de online arm die relevant zijn bij het evalueren van de deal.

Toen ik vorige week kritiek gaf op de studie, merkte ik een aantal redenen op om voorzichtig te zijn over de relatief kleine gerapporteerde voordelen van CGT. Eén van mijn bedenkingen was, dat de studie niet geblindeerd was en enkel en alleen voortbouwde op subjectieve uitkomsten – een combinatie van kenmerken die de kans op bias heel groot maakt. Hoewel een nieuwe studie in The BMJ de vraag stelt of blindering echt zo cruciaal is als men al lange tijd denkt, is het vanzelfsprekend dat – hoe een studie ook is ontworpen – verantwoordelijke onderzoekers zouden moeten proberen om de kans op bias die hun resultaten zou kunnen beïnvloeden, zo klein mogelijk te maken.

Dus het zou niet verstandig zijn, in een niet-geblindeerde studie met enkel en alleen subjectieve uitkomsten, om deelnemers te vertellen dat van de interventie die onderzocht wordt al bewezen is dat ze werkt voor de aandoening in kwestie. Dat betekent dat als je een studie uitvoert die CGT-interventies test voor PDS, met o.a. een zelfhulpprogramma en/of therapiesessies, je aan de deelnemers best niet vertelt wat er op pagina drie van het studiehandboek staat:

“Er zijn verschillende klinische studies die aantonen dat Cognitieve Gedragstherapie (CGT) mensen met PDS helpt om hun levensstijl en symptomen beter aan te pakken, leidt tot een aanzienlijke vermindering in PDS-symptomen en de invloed vermindert die de symptomen hebben op het leven van de patiënt…

Dit zelfhulpprogramma is gebaseerd op een benadering waarvan bewezen is dat ze werkt, in een kleinere onderzoeksstudie met mensen die pas PDS hebben gekregen… Wij willen nu de interventie testen in een grotere studie met mensen die al langer PDS hebben, met beperkte telefonische ondersteuning van een therapeut.”

Als de inleiding in een handboek voor een interventie dit soort boodschap bevat, dan kan je wel aannemen dat de therapeuten zelf deze beweringen wellicht ook zullen benadrukken tijdens hun gesprekken met de deelnemers. In deze studie werd aan diegenen in de TAU-arm ogenschijnlijk niet verteld dat al bewezen was dat het soort zorg dat zij kregen, de symptomen zou verminderen.

Natuurlijk kan het zijn dat mensen die een interventie krijgen in een klinische trial, misschien hopen op verbetering, onafhankelijk van wat hen wordt verteld, en niemand kan hen ervan weerhouden om op eigen houtje bijkomende informatie op te zoeken. Maar het is ongepast dat een studie zelf de omstandigheden creëert die dat soort verwachtingen kunnen uitlokken, als ze dat net zo goed kunnen voorkomen. Dat de onderzoekers ervoor kiezen om het zogenaamde succes van hun therapeutische aanpak in het patiëntenhandboek in de verf te zetten, voor een studie die ontworpen is om de doeltreffendheid te testen van diezelfde therapeutische aanpak, dat is verbijsterend. Dat er een grote tot zeer grote kans is dat deze uitspraken vooringenomenheid zullen veroorzaken bij de deelnemers die die interventie krijgen, zou eigenlijk voor zich moeten spreken.

Het persbericht vermeldt niet of het online programma zal worden aangeboden zoals het werd getest in deze studie – d.w.z. in combinatie met externe therapeutische ondersteuning. Het is mogelijk, of zelfs waarschijnlijk, dat de gerapporteerde verbetering in symptomen nog kleiner zou zijn voor het online programma alleen, zonder enig contact met een therapeut. Om één of andere reden kozen de onderzoekers ervoor om geen arm toe te voegen die testte hoe het online programma het zou doen op zichzelf – hoewel dat feit niet duidelijk blijkt uit het persbericht.

*[11 februari 2020: In de volgende zin schreef ik oorspronkelijk “verlengde” in plaats van “langdurige”. Mijn excuses voor deze fout.]

Dus laat ons dit even samenvatten: Mahana Therapeutics heeft een licentieovereenkomst gesloten met King’s College London voor een online programma waarvan wordt gezegd dat het leidt tot “aanzienlijke en langdurige”* vermindering in PDS-symptomen. Maar de studie die wordt geciteerd in het persbericht, toont aan dat het gemiddelde verschil, op 12 maanden, tussen de online groep en de groep die gewoonlijke zorg kreeg, kleiner was dan de daling van 50 punten die nodig is voor een klinisch significant verschil per persoon. Na 24 maanden was er voor het online programma geen statistisch significant voordeel op de symptoomschaal.

Misschien bekijkt het bestuur van Mahana dit schamele bewijs vanuit hun eigen vreemdsoortige standpunt en hebben zij toegang tot bijkomende informatie die hen ervan overtuigt dat de gerapporteerde veranderingen in symptomen “aanzienlijk en langdurig” zijn. Hoe de zaken er nu voor staan, lijkt heel deze deal vooral te bestaan uit gebakken lucht. Ik betwijfel ten zeerste dat PDS-patiënten van de National Health Service er veel voordeel uit zullen halen, maar je weet natuurlijk nooit. Het ziet er alvast wél naar uit dat ten minste King’s College London voordeel zal halen uit de overeenkomst.

http://www.virology.ws/2020/01/27/trial-by-error-my-foi-request-to-kings-college-london-my-letter-to-mahana-therapeutics/

Trial By Error: aanvraag bij King’s College London i.h.k.v. Vrijheid van Informatie; brief aan Mahana Therapeutics

David Tuller, DrPH, Virology Blog, 27 januari 2020

Gisteren stuurde ik een aanvraag in het kader van vrijheid van informatie naar King’s College London i.v.m. hun licentieovereenkomst met Mahana Therapeutics die onlangs werd aangekondigd. De overeenkomst gaat over een online CGT-programma voor prikkelbaredarmsyndroom, waarover ik al eerder heb geschreven. Vanochtend stuurde ik een bericht naar het e-mailadres voor perscontact dat op Mahana’s website staat.

Ik heb beide berichten hieronder gepost – eerst de aanvraag i.h.k.v. Vrijheid van Informatie, dan de brief aan Mahana.

**********

Geachte Mr./Mevr.,

Ik schrijf u met een verzoek om informatie in het kader van de wet op vrijheid van informatie, omtrent de licentieovereenkomst met Mahana Therapeutics, zoals hier aangekondigd:

https://apnews.com/Newswire/602a5329f3427608ddfc7f740ebb7f26

Gelieve mij volgende zaken te bezorgen:

1. Het bedrag dat Mahana Therapeutics heeft betaald voor de licentie op de interventie en hoe lang die geldig blijft.

2. De som geld die betaald zal worden door Mahana Therapeutics en ontvangen zal worden door de onderzoekers.

3. Hoeveel de National Health Service zal moeten betalen per patiënt die de interventie krijgt.

4. Een kopie van de overeenkomst met de persoonlijke informatie eruit verwijderd.

Ik krijg deze informatie liefst in elektronisch formaat.

Met dank voor uw hulp.

Vriendelijke groet,

David Tuller

David Tuller, DrPH

Senior Fellow in Volksgezondheid en Journalistiek

Center for Global Public Health

School of Public Health

University of California, Berkeley

**********

Geacht Perscontact,

Ik ben journalist en onderzoeker volksgezondheid aan de School of Public Health aan de University of California in Berkeley. Ik neem vaak onderzoek onder de loep uit het vakgebied van ME/cvs en andere complexe chronische ziektes. Veel van mijn werk publiceer ik op Virology Blog, een hoog aangeschreven wetenschapssite die beheerd wordt door Vincent Racaniello, een microbioloog aan Columbia University.

Ik kwam onlangs een persbericht tegen over Regul8, het online CGT-programma voor PDS waarop Mahana een licentie nam bij King’s College London. Ik schreef vorige week ook een post over de bevindingen van de studie, zoals gepubliceerd in twee afzonderlijke papers. Zoals ik uitlegde, waren de gerapporteerde resultaten niet meteen robuust – vooral niet voor diegenen in de groep die het online programma kreeg.

Vandaag schreef ik nog een post over de deal tussen Mahana en KCL.

Zoals ik heb gedocumenteerd, waren de gerapporteerde voordelen op vlak van symptoomernst voor het online programma niet meteen “aanzienlijk”, zoals het persbericht stelde, maar waren ze hoogstens middelmatig. Op 12 maanden lag het gemiddelde voor de online groep op de PDS-Schaal van Symptoomernst 35.2 punten lager dan het gemiddelde voor de groep die gewoonlijke zorg kreeg. Voor die Schaal is een vermindering van minstens 50 punten vereist om klinisch significant te zijn. Op 24 maanden lag het gemiddelde in de online groep slechts 12.9 punten lager dan de groep die gewoonlijke zorg kreeg – en die bevinding was niet statistisch significant.

Interpreteert Mahana deze gerapporteerde resultaten voor symptoomernst echt als “aanzienlijk”? En als “langdurig”, zoals ook werd beweerd in het persbericht?

Bovendien zijn de gepubliceerde resultaten enkel van toepassing als het online programma gebruikt wordt zoals in de studie, d.w.z. met toevoeging van enkele uren telefonische begeleiding en ondersteuning van een therapeut. Voorziet Mahana binnen de licentieovereenkomst dat patiënten die toegang krijgen tot Regul8, ook telefonische begeleiding en ondersteuning zullen krijgen van een therapeut?

Indien niet, kan u dan uitleggen waarom u van mening bent dat de gepubliceerde bevindingen volledig relevant zijn?

Hartelijk dank.

Ik kijk uit naar uw reactie.

Vriendelijke groet,

David

David Tuller, DrPH

Senior Fellow in Volksgezondheid en Journalistiek

Center for Global Public Health

School of Public Health

University of California, Berkeley

http://www.virology.ws/2020/01/28/trial-by-error-more-on-the-mahana-therapeutics-deal/

Trial By Error: meer over de deal met Mahana Therapeutics

David Tuller, DrPH, Virology Blog, 28 januari 2020

Zoals ik gisteren schreef, heeft Mahana Therapeutics onlangs een licentieovereenkomst getekend met King’s College London voor een “innovatieve digitale therapie” – een online programma dat een bestaat uit een reeks cognitieve gedragstherapiesessies voor patiënten met prikkelbaredarmsyndroom. Een pagina op de website van Mahana waarop dit online PDS-CGT-programma wordt gepromoot wekt ook weer de indruk dat deze deal vooral bestaat uit gebakken lucht.

Een persconferentie van 10 januari, waarin de deal werd aangekondigd, noemde de veranderingen in symptomen dankzij het online programma “aanzienlijk”, wat al overdreven lijkt. De website van het bedrijf heeft daar blijkbaar nog een schepje bovenop gedaan, door de symptoomverbetering te omschrijven als “drastisch en mogelijk levensveranderend voor de patiënt”. Wauw!

(Merk hierbij op dat Professor Rona Moss-Morris van King’s College London, één van de hoofdonderzoekers van de studie die het online programma testte dat nu gelicentieerd wordt, betalingen heeft ontvangen voor consultancy aan Mahana en dat ze tevens in het bezit is van aandelenopties. Het feit dat zij aandelenopties van Mahana bezit, stond niet vermeld bij de belangenconflicten in de studie over het online programma, terwijl het in een andere studie over mensen met aanhoudende fysieke symptomen wél vermeld stond. De paper over die andere studie was toevallig ook die paper die gecorrigeerd moest worden nadat ik meldde dat er een foute bewering in stond over de geschatte kostprijs van zogenaamde “somatisch onverklaarde lichamelijke klachten” – een bewering die tot stand kwam doordat Professor Moss-Morris en haar coauteurs een foute lezing hadden gedaan van een belangrijke studie in hun vakgebied.)

In de gepubliceerde papers heette het online programma Regul8. Mahana heeft het omgedoopt tot Parallel. (Het zou kunnen dat de academische onderzoekers het materiaal specifiek hadden verdeeld in acht hoofdstukken, zodat de naam Regul8 zou overkomen als een slimme woordspeling. Geen idee wat ze bedoelen met “parallel”.) En dit is wat we te horen krijgen over CGT: “Al jaren wordt CGT met succes gebruikt voor de behandeling van chronische pijn, hartaandoeningen en multiple sclerose.”

Echt? Ik heb nog nooit gehoord van mensen die genezen zijn van MS door CGT – want dat is hoe die zin wellicht geïnterpreteerd zal worden door vele of zelfs door de meeste lezers. Ik veronderstel dat Mahana wilde zeggen dat CGT een nuttige toevoeging is voor het verlichten van bepaalde symptomen van MS en andere klachten. Nu is het wel zo, dat de referentie in de voetnoot voor de bewering over MS niet gaat over behandeling voor MS, maar voor de vermoeidheid die kan samengaan met MS.

Heeft iemand deze website eigenlijk nagekeken of gecontroleerd? Mahana lijkt niet te snappen of te beseffen dat er een verschil is tussen het behandelen van een aandoening zelf en symptoomverlichting, en dat is verontrustend omdat dit bedrijf zich profileert als wetenschappelijke voortrekker.

In de beschrijving van Parallel plaatst Mahana twee duidelijk zichtbare bewijsstukken uit de studie waar ik vorige week over schreef .

“66% van de patiënten rapporteert een significante en klinisch zinvolle reductie in de ernst van hun PDS”

Deze uitspraak is misleidend. Het is waar dat 66% van diegenen in de online CGT-arm die op 12 maanden reageerden, een reductie hadden van 50 of meer punten in de scores op de PDS-schaal voor Symptoomernst. (Een reductie van vijftig of meer punten wordt beschouwd als klinisch significant.) Maar het is niet waar dat de meeste van deze veranderingen toegeschreven kunnen worden aan het online programma, wat hun uitspraak wel lijkt te suggereren.) Mahana vermeldt niet dat 44% van diegenen in de arm met “gewoonlijke zorg” die op 12 maanden rapporteerden, ook een reductie hadden in scores van 50 of meer op diezelfde schaal. Uit die cijfers kunnen we waarschijnlijk afleiden dat vele of de meeste van de 66% in de online arm die verbetering ook zouden hebben gerapporteerd zonder het online programma.

Bovendien maakt de website niet duidelijk dat slechts 70% van de proefpersonen op 12 maanden gegevens verschaften. We kunnen niet weten wat het uiteindelijke resultaat geweest zou zijn voor de overige 30%. Dat betekent dat we geen idee hebben hoe diegenen die vroegtijdig stopten met het online programma zich voelden over de interventie en of ze er baat bij hadden. Ze waren “verloren bij opvolging”, zoals men dat noemt in de epidemiologische terminologie.

In elk geval gebruikte de belangrijkste analyse van de IBS-schaal in de studie een strategie van “behandelingsintentie”, wat probeert rekening te houden met dit soort afwezige gegevens. Op 12 maanden lag de gemiddelde score voor de online groep 35.2 punten lager dan de groep die gewoonlijke zorg kreeg – heel wat minder dan het verschil van 50 punten dat een klinisch significant verschil weergeeft voor een individu.

“De reductie in ernst van PDS was tweemaal zo groot als die van patiënten die gewoonlijke zorg kregen.”

Dit is weer correct, en tegelijk misleidend. Als de mate van verbetering klein is, dan is een mate van verbetering die twee keer zo groot is, nog steeds klein. Dat iets dubbel zo groot is, betekent niet automatisch dat er een klinisch significante verandering heeft plaatsgevonden. Statistisch gezien is vaak niet het relatieve verschil tussen twee groepen belangrijk – wat in bovenstaande bewering wordt aangehaald over de gemiddelde vermindering in PDS-ernst – maar wel het absolute verschil. Zoals ik al had opgemerkt, was in dit geval het absolute verschil in score tussen de gemiddelden van de groepen 35.2 punten – een flink stuk onder de 50 punten die nodig zijn voor een klinisch significante verandering voor een individu op die schaal.

Naast de onnauwkeurige marketing, zijn er nog een aantal andere zaken die vragen oproepen.

Ten eerste: is Mahana van plan om Parallel in te zetten mét therapeutisch input? Want zo werd het getest. Het is niet gezegd dat bevindingen uit de studie gerepliceerd kunnen worden zonder therapeutisch begeleiding. Er staat niets in het persbericht over de licentieovereenkomst of op de website van Mahana zelf dat suggereert dat het online programma uitgevoerd zal worden met een bepaalde dosis aan menselijk contact, maar wie weet gebeurt het wel.

Ten tweede: de website van Mahana negeert de vele redenen om sceptisch te zijn over een studie die weinig indrukwekkende resultaten rapporteert. Enkele van deze redenen zijn: de kans op bias in een studie met open onderzoeksopzet met enkel subjectieve uitkomsten, het jammerlijke feit dat patiënten geïnformeerd worden over de zogenaamde doeltreffendheid van CGT als behandeling voor PDS via info in het studiehandboek, en het feit dat patiënten die de interventie kregen, vergeleken werden met een groep patiënten die, laat ons eerlijk zijn, zo goed als helemaal niks kregen.

Deze licentieovereenkomst klinkt dus eigenlijk als veel geblaat en weinig wol. Maar ergens zal er wel iemand zijn die er een goeie duit aan verdient. Leuk voor hen!

Als je naar de website kijkt, lijkt Parallel het enige product van Mahana. Maar hou je klaar, want er is goed nieuws op komst! Dit is wat we verder nog te weten komen op de website:

Mahana is op dit moment bezig met het ontwikkelen van een gepersonaliseerde online behandeling voor adolescenten en volwassenen met Inflammatoire Darmziekte. Dit product zal worden getest in een reeks onderzoeksstudies en gerandomiseerde gecontroleerde studies. Deze behandeling benut de kracht van Cognitieve Gedragstherapie (CGT) om mensen te helpen die lijden aan IDZ.